基于数据挖掘探析中药灌肠治疗溃疡性结肠炎的用药规律

韩海瑞，赵玲玲，林 伟，范明明

（黑龙江省中医药科学院1研究生院，2南岗院区脾胃病科，哈尔滨 150036）

溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）是一种以腹痛、腹泻、黏液性血便等特征为主要临床表现的慢性非特异性肠道炎症性疾病，主要病变特点为结直肠黏膜连续性、弥漫性炎症，甚至累及回盲部[1-2]。根据UC的临床症状，中医学将其归纳为腹痛、泄泻和痢疾范畴，多数学者认为UC是由于饮食、感染、环境等多种因素相互作用而引起的[3-4]。中医认为其病机关键在于肠络痹阻，常见病理因素有瘀血、湿热、气滞，故治疗上多注重顾护肠络，益气利湿[5]。随着医学的不断进步，单纯运用西医治疗所带来的复发率高、长期用药等问题亟需改变。

中药灌肠源于《伤寒论》[6]中的蜜煎导法，具有操作简便、适用病种广、治疗效果佳的特点，发展至今天已趋于完善，具体操作方法是通过工具将中药汤剂灌入结直肠发挥作用。隋楠等[7]通过临床研究证实，中药灌肠治疗UC能改善患者直肠黏膜充血、出血等病变情况，同时能明显提高患者中医证候疗效，临床上值得应用和推广。本研究基于数据挖掘技术分析中药灌肠治疗UC的遣方用药规律，以期为临床中药灌肠治疗UC及相关实验研究提供参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源选择中国知网（CNKI）作为数据来源库，进入高级检索页面，选用“中药灌肠”和“溃疡性结肠炎”作为检索词进行全文检索，时间限定为2018年10月31日—2021年10月31日，其他限定条件为数据库默认。

1.2 纳入与排除标准纳入标准（1）明确诊断为UC；（2）中药复方具有明确的组成及剂量；（3）文献类型为临床研究型；（4）治疗形式限定为中药灌肠。排除标准：（1）复方组成、剂量未知或不明确；（2）方药组成相同的文献选取仅一次；（3）重复发表的文献选取第一篇；（4）综述、动物实验、个案报道等文献；（5）治疗方式为中药内服与中药灌肠同时进行，中西医结合疗法，穴位贴敷，针灸等与中药灌肠不相关的文献。

1.3 数据处理及规范经检索限定初步获取相关文献1096篇，再经纳入与排除标准获得中药灌肠方132首。根据2020年版《中华人民共和国药典》[8]和1999年版《中华本草》[9]对处方的中药名、性味、归经等进行规范化处理，如“生米仁”或“生薏仁”规范为“薏苡仁”，“白芨”规范为“白及”，“明矾”规范为“白矾”，“椿根皮”规范为“椿皮”。

1.4 数据分析将132首中药灌肠方纳入古今医案云平台（V2.3.5）和SPSS Modeler软件（V18.3），构建中药灌肠治疗溃疡性结肠炎的医案库，标准化后加入分析池。进行统计分析，包括中药频次、四气、五味、归经和功效，关联规则分析，聚类分析和复杂网络分析。

2 结果

2.1 用药频数分析共纳入方剂132首，153味中药，用药频次共1222次，其中使用频次≥25次的中药13味，以黄连（77次）、白及（75次）、地榆（62次）为多，见表1。

表1 132首中药灌肠方治疗UC中使用药物频次≥25次的排序

2.2 性、味、归经、功效分析药性以寒性药物运用最多（435次），其次为微寒性（252次）、温性（235次），大寒性、大热性相对使用少，见图1；药味以苦味药物运用最多（743次），其次为甘味药（431次）、涩味药（231次），少用咸、淡味药，见图2；归经以归肝经药物运用最多（580次），其次为胃经（464次）、大肠经（348次），见图3；功效以清热燥湿类药物运用最多（232次），其次为清热解毒类药物（214次），见图4。

2.3 关联规则分析根据数据挖掘模块中的关联分析功能，设置支持度≥0.2，置信度≥0.6，按照共现度进行降序排序，得到核心药物组合9对，见表2。

2.4 聚类分析对中药灌肠治疗UC频次≥17次的21味药物进行聚类分析，距离类型为欧氏距离，聚类方法为最长距离法。将药物分为4类聚类方，聚1类为黄连、白头翁；聚2类为黄柏、白及和地榆；聚3类为黄芩、甘草、木香和白芍；聚4类为苦参、三七、青黛、五倍子、槐花、金银花、蒲公英、败酱、黄芪、白术、秦皮和马齿苋，见图5。

2.5 复杂网络分析借助SPSS Modeler 18.3软件对153味中药进行复杂网络分析，设置强链接线较粗，频次≥15的中药，按照“强/正常/弱链接”显示，提取出中药灌肠治疗UC核心药物组合，核心药物网络由白及、地榆、黄柏、黄连、白头翁、甘草、槐花、木香、当归、仙鹤草、五倍子、三七、黄芪、黄芩、马齿苋、青黛、金银花、败酱、薏苡仁、蒲公英、苦参、秦皮、白芍、白术组成，见图6。

图1 132首中药灌肠方治疗UC的药性分布雷达图

图2 132首中药灌肠方治疗UC的药味分布雷达图

图3 132首中药灌肠方治疗UC的归经分布雷达图

图4 132首中药灌肠方治疗UC的功效分布图

表2 132首中药灌肠方治疗UC的药物关联规则分析

3 讨论

UC在我国的发病率呈逐年上升趋势，UC患者如果得不到正确施治，会承受经济和精神上的双重压力，且迁延难愈，WHO将其列为疑难病[10-11]。现代医学根据UC患者病情轻重程度的不同采取相应的治疗措施，轻、中度患者以口服氨基水杨酸类药物为主，重度患者可考虑住院静脉滴注糖皮质激素[12]。但临床上通过单一的口服药物或输液治疗达到的效果是有限的，中药灌肠技术属于中医外治法之一，药物通过结直肠壁直达病所，不仅操作方便而且避免了肝脏的首过效应，因此，中药灌肠临床上常用于UC的治疗[13]。各医家虽谨遵“整体观念、辨证论治”的原则，然临证中却各有不同。因此，挖掘中药灌肠治疗UC的用药规律，实现治疗的最优化具有现实意义。

本研究显示，临床上选用中药灌肠治疗UC常用药物为黄连、白及、地榆、白头翁等。黄连首见于《神农本草经》：“黄连，味苦，寒……主肠澼腹痛下痢”[14]。指出黄连单煎可治湿热下注所致腹痛、下痢等疾患。现代药理学研究表明黄连所含小檗碱能够下调caspase-12和GRP78等内质网应激标志物水平，减轻UC的炎症反应[15]。白及性微寒，味苦、甘、涩，临床多用于治疗出血、疮疡肿毒类病证，主要活性成分为白及多糖（BSP），具有止血、抗炎和抗溃疡等作用[16]。现代药理学证实，其治疗UC时可通过促进结肠黏膜损伤修复和抑制免疫反应发挥作用[17]。地榆性微寒，味苦、酸、涩，可凉血止血，解毒敛疮，且临床应用时未见明显毒副作用[18]。白头翁性寒，味苦，本品有清热解毒、凉血止痢之功效，尤擅治热毒血痢[19]。中医认为UC发病多因湿热壅滞肠腑，气血凝滞腐败，从而化为脓血下痢。因此，治疗本病常用药物多归属苦寒类，既可清肠中之湿热，又可疗腐败之脓血。

图5 132首中药灌肠方治疗UC前21位高频药物圆形竖向聚类图

图6 132首中药灌肠方治疗UC的核心药物复杂网络分析图

本研究显示，临床上选用中药灌肠治疗UC药物药性以寒、温性居多；药味以苦、甘味居多；归经主入肝、胃、大肠经。湿热内蕴是UC病程进展中的关键一环，若单用寒性清其热则易偏于中寒伤及阳气。清代温病大家吴鞠通在《温病条辨》中指出“湿为阴邪，非温不解”[20]。寒温并用，既得除湿之功，又可制约寒凉而不过于损伤阳气，于配伍中寻求药性平衡。苦能燥、泄、坚，意指此类药多用于燥湿，通泄、降泄、清泄和坚阴。甘能补、缓、和，意指此类药多用于补益、缓急和中。大小肠分主津液，阴津亏耗，损及肠络，失于运化，进而气滞血瘀，此为UC发生发展另一环节。清代著名医家郑钦安提出苦甘化阴之法，其治伤阴及其并发之症多配伍苦甘之药，屡获奇效[21]。肝郁脾虚型被共识列为常见证型，医家多用木香之类调理气机，顾护脾胃是治疗UC贯穿始终的一大原则[22]。UC病位本在大肠，根据脏腑别通理论，肝与大肠别通，故归经多入归肝经、大肠经。

本研究显示，临床上主要选用清热燥湿、清热解毒、泻火解毒和凉血止血的功效的中药灌肠治疗UC。该类药效与UC的主要病理因素湿热、瘀血等相符合。UC实证患者一般表现为臭秽的脓血便，小便短赤等一派热象。火热毒邪破血妄行，血溢日久造成瘀血阻滞，火毒瘀血相互搏结损伤肠络。故临床多用黄芩、黄连和黄柏清热泻火解毒，配伍白头翁、秦皮、败酱类凉血止血消痈。通过复杂网络分析，提取出中药灌肠治疗UC的24味核心药物，其组方似白头翁汤、芍药汤与痛泻要方等方剂化裁而来。白头翁汤有清热解毒、凉血止痢之功效。芍药汤能清热燥湿、调气和血，主治腹痛、便脓血、肛门灼热、小便短赤等湿热痢疾所现之象。痛泻要方主治肝实脾虚之痛泻，有补脾柔肝、祛湿止泻之功效。邱晓年等[23]运用芍药汤合痛泻要方治疗UC，结果显示，两方合用治疗UC临床效果好，能改善患者临床症状，促进恢复。医家临证虽多祛其实证之邪，然不可尽用攻邪之法，需时刻注意扶正，以期通过攻补兼施获得良效。

本研究显示，药对地榆—白及、黄柏—白及、白头翁—黄连的共现度位列前三。地榆所含鞣质能缩短凝血时间，减少渗出，能抗菌消炎、收敛止泄。白及所含鞣质能促进黏膜修复，抑菌、止血作用明显[24]。二者合发挥协同作用。《本草新编》[25]称白及为阳中之阴，地榆为阴中之阳。阴阳并用，阴中有阳，阳中有阴，效若桴鼓。《神农本草经》谓黄柏主肠道结热，能泻火解毒，清热燥湿。现代药理学证实，黄柏所含黄柏碱具有抑制细菌生长和抗溃疡作用，药对黄柏—白及并用能缓解UC腹痛、脓血便等胃肠道症状[26]。药对白头翁—黄连分别是仲景名方白头翁汤中的君药和臣药，白头翁入血分，直达UC病灶，黄连燥湿厚肠，两药共奏清热解毒，凉血止痢之功[27]。

本研究显示，聚1类中的黄连、白头翁为清热药，黄连总生物碱能够缓解UC大鼠肠黏膜损伤[28]；白头翁皂苷B4通过抗炎和抑制细胞凋亡能明显修复UC大鼠的溃疡[29]。聚2类中的黄柏、白及和地榆为清热药和止血药，功能清热解毒、凉血止血，这与UC湿热浊毒，损伤肠道以致血败肉腐的病因病机相合。聚3类中的黄芩、甘草、木香和白芍为清热药、补虚药和理气药，提示临床治疗UC既要清除湿热、瘀血等病理因素又要结合理气药通调脏腑，兼顾补益正气，祛邪而不伤正，正所谓“行血则便脓自愈，调气则后重自除”。聚4类中的苦参、三七、青黛、五倍子、槐花、金银花、蒲公英、败酱、黄芪、白术、秦皮和马齿苋主要发挥清热解毒、凉血消痈、健脾益气等作用，该配伍与UC各阶段病症密切联系。

综上所述，中药灌肠治疗UC注重祛肠腑湿热，解火热之毒，同时不忘理气调血，补脾柔肝，顾护脾胃，攻邪与扶正并行，处方灵活。常用清热药配伍止血药，善于辨期选药，气、血、湿、瘀同治，组方严谨，切中肯綮，为临床治疗UC提供了借鉴与参考。