紫杉醇联合索拉非尼治疗原发性肝癌的近远期疗效

孙媛，罗建梅#，米晶晶

榆林市第二医院1药学科，2药学部，陕西 榆林 719000

原发性肝癌是全球最为常见的肿瘤之一，患者早期症状并不明显，大多数患者检查时已经处于中晚期[1]，对患者的治疗效果产生重大影响，因此，临床工作者一直都在研究更加完善的肝癌治疗方案。索拉非尼是一个多靶点酪氨酸激酶抑制剂，具有双重抗肿瘤作用，但临床上单独使用此药物对患者病情控制并不理想。替吉奥是氟尿嘧啶衍生物，对多种实体肿瘤均有效，且不良反应均可耐受，可抑制胸苷合成酶的活性。紫杉醇主要通过杀死、抑制肿瘤细胞，从而达到抗肿瘤的作用[2]。靶向药物与化疗药物联合应用是目前研究的热点，基于此，本研究比较紫杉醇和替吉奥分别与索拉非尼联合治疗原发性肝癌的临床疗效及对预后的影响，旨在为临床诊疗中治疗方案的选择提供参考依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2016年5月至2019年5月榆林市第二医院收治的原发性肝癌患者的病历资料。纳入标准：①经临床病理检查确诊为原发性肝癌[3]；②非过敏体质；③病历资料完整。排除标准：①合并血液系统疾病、脏器功能障碍；②既往有肝脏手术史；③合并精神类疾病。根据纳入、排除标准，共纳入125例原发性肝癌患者，按照治疗方法的不同分为A组（n=62，替吉奥联合索拉非尼）和B组（n=63，紫杉醇联合索拉非尼）。A组患者中，男性32例，女性30例；年龄43～76岁，平均（58.12±3.58）岁；肿瘤直径3～8 cm，平均（5.21±0.58）cm；临床分期：Ⅰ～Ⅱ期38例，Ⅲ～Ⅳ期24例；病理分型：肝细胞性肝癌45例，胆管细胞性肝癌17例。B组患者中，男性30例，女性33例；年龄 45～78岁，平均（59.12±3.98）岁；肿瘤直径 2～7 cm，平均（5.31±0.56）cm；临床分期：Ⅰ～Ⅱ期37例，Ⅲ～Ⅳ期26例；病理分型：肝细胞性肝癌49例，胆管细胞性肝癌14例。两组患者各临床特征比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准通过，所有患者均知情同意并签署知情同意书。

1.2 治疗方法

A组患者给予甲苯磺酸索拉非尼联合替吉奥治疗：甲苯磺酸索拉非尼口服，每次400 mg，每天2次；替吉奥口服，每次40 mg，每天2次；连续用药两周后停药1周，3周为一个疗程，连续用药3个月后观察药物疗效。

B组患者给予甲苯磺酸索拉非尼联合紫杉醇治疗：紫杉醇静脉输注50 mg/m2，之后口服甲苯磺酸索拉非尼，起始剂量每次400 mg，每天2次，再次使用紫杉醇前1天停止使用甲苯磺酸索拉非尼，30天为一个疗程，共治疗3个疗程。

1.3 观察指标

1.3.1 疗效 参照实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）[4]对疗效进行评价：完全缓解（CR），病灶完全消失，并无新的病灶出现，且维持4周以上；部分缓解（PR），病灶与治疗前比较，最大径减少≥30%，且维持4周以上；病情稳定（SD），病灶与治疗前比较，最大径减少＜30%；疾病进展（PD），病灶与治疗前比较，最大径增加或者出现新的病灶。总有效率=（CR+PR）例数/总例数×100%。

1.3.2 随访 治疗后对两组患者进行2年电话、微信、QQ、回院复查等方式的随访，截至2021年5月或患者死亡。无进展生存期（progression-free survival，PFS）是指从治疗开始到因肿瘤死亡的时间，总生存期（overall survival，OS）是指从确诊至患者死亡或者末次随访的时间。

1.3.3 不良反应 记录两组患者中性粒细胞减少、血小板减少、肝功能损伤、无力、手足皮肤反应情况[5]。

1.3.4 生活质量 采用健康调查简表（the MOS 36-item short form health survey，SF-36）评价患者生活质量，该量表包括躯体功能、情绪功能、生活技能、治疗满意情况4个维度，总分越高代表生活质量越佳[6]。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0软件进行统计分析，计数资料以例数及率（%）表示，组间比较采用χ2检验；计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效的比较

B组患者总有效率为55.56%（35/63），高于A组患者的33.87%（21/62），差异有统计学意义（χ2=5.941，P＜0.05）。（表1）

表1 两组患者的临床疗效[n（%）]*

2.2 不良反应发生情况的比较

治疗期间，B组患者中性粒细胞减少、血小板减少、肝功能损伤、乏力、手足皮肤反应发生率均低于A组患者，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表2）

表2 两组患者不良反应发生情况的比较[n（%）]

2.3 预后的比较

随访结果显示，B组患者生存率高于A组，差异有统计学意义（P＜0.05）；B组患者PFS、OS均明显长于A组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。（图1、表3）

图1 A组（n=62）与B组（n=63）原发性肝癌患者的生存曲线

表3 两组患者PFS及OS的比较（±s）

表3 两组患者PFS及OS的比较（±s）

组别A组（n=6 2）B组（n=6 3）t值P值6.3 2±0.5 1 8.9 8±1.4 2 1 2.4 3 8＜0.0 1 1 4.5 1±2.3 5 1 8.2 5±2.1 4 8.2 2 7＜0.0 1 P F S（月）O S（月）

2.4 生活质量的比较

治疗前，两组患者SF-36评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者SF-36评分均高于治疗前，且B组患者SF-36评分高于A组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表4）

表4 治疗前后两组患者SF-36评分的比较（±s）

表4 治疗前后两组患者SF-36评分的比较（±s）

注：*与本组治疗前比较，P＜0.05

组别A组（n=6 2）B组（n=6 3）t值P值6 6.3 5±6.3 2 6 6.2 4±6.0 2 0.0 9 9 0.9 2 0 7 1.5 2±7.2 5*8 6.4 6±9.2 8*9.9 9 3＜0.0 1治疗前治疗后

3 讨论

饮酒史、膳食纤维、环境因素等均是引起肝癌的因素。肝癌是富于血管的实体瘤，而血管内皮生长因子与血小板衍生生长因子等均参与新生血管生成，从而参与肝癌的发生与扩散。索拉非尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，已经成为肝癌治疗的一线药物。其主要机制是能够影响血管内皮生长因子、血小板衍生生长因子等，抑制下游酪氨酸激酶活性，抑制肿瘤细胞扩散，改善患者预后，但索拉非尼只能抑制肿瘤细胞而非杀灭肿瘤细胞，所以临床单独使用效果不佳。这就促使临床对能杀死肝癌细胞的药物（如紫杉醇、替吉奥）分别联合索拉非尼的疗效情况进行探索。

替吉奥的成分主要包括替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾等，其主要机制是通过抑制肿瘤细胞的分裂，抑制肿瘤细胞DNA形成，从而达到抗肿瘤效果。李培培等[7]对单独使用索拉非尼与索拉非尼和替吉奥联合使用治疗肝癌进行研究，结果表明索拉非尼联合替吉奥可以延长患者生存时间，减少不良反应。紫杉醇的主要机制是通过抑制肿瘤细胞分裂，从而使肿瘤细胞死亡。张娟等[8]研究表明，紫杉醇联合索拉非尼可以产生协同作用，加速肿瘤死亡。本研究结果显示，B组患者临床疗效优于A组，这与张娟等[8]报道基本相符，但本研究中B组数据稍高于上述报道，推测原因可能与医疗水平上升、纳入样本量有关。此外，肿瘤化疗药物在机体中难以代谢，会对机体产生一定的不良反应[9-10]。Poynard等[11]报道，化疗药物联合使用具有增强疗效、减轻不良反应的优势，实际上在后续进行靶向治疗时，可提高靶向药物靶向性，改善肝癌患者的PFS和OS。本研究结果显示，A组患者不良反应发生率均高于B组，同时B组患者PFS、OS均明显长于A组，进一步证实紫杉醇联合索拉非尼治疗肝癌可改善长期预后，与相关研究报道结果一致[12-15]。此外，本研究结果显示，治疗后，两组患者SF-36评分均高于治疗前，且B组患者SF-36评分高于A组，表明紫杉醇联合索拉非尼治疗原发性肝癌可提高患者生活质量。

综上所述，紫杉醇联合索拉非尼治疗原发性肝癌患者可提高总有效率，减少不良反应，在改善预后及提高生活质量中具有一定的临床价值。