埃克替尼联合化疗治疗表皮生长因子受体敏感型非小细胞肺癌的疗效

张军营，温鲁艳，王少芳#

1安阳市人民医院呼吸与危重症医学科，河南 安阳 455000

2安阳职业技术学院护理系，河南 安阳 455000

肺癌是常见的恶性肿瘤，具有较高的发病率及病死率。研究表明，肺癌发病率居全球首位，是公认威胁人类生命安全最大的恶性肿瘤之一[1]。非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）约占肺癌总数的80%，多数NSCLC患者确诊时已属晚期，错过最佳手术时机，因此化疗是这些患者的标准治疗方案，但化疗效果有限，不良反应明显[2]，因此寻求新的治疗方案是临床治疗NSCLC的重点难点。研究表明，表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）途径在NSCLC细胞增殖中发挥重要作用，而EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）能够有效阻断EGFR途径，治疗肿瘤疗效确切、不良反应轻微，且服药方便[3]。埃克替尼是第一代EGFR-TKI药物，具有高效特异性，相较于吉非替尼、厄洛替尼等靶向药物，具有更高的安全性，如今该药已被证实是EGFR敏感型晚期NSCLC的一线治疗药物[4]。然而多数患者在数月后即发生病情恶化，导致EGFR-TKI的疗效降低，使得EGFR-TKI的疗效具有一定局限性，为延缓EGFR-TKI耐药时间，提高其一线治疗效果，本研究探讨EGFR-TKI的联合治疗模式。既往相关研究报道，EGFR-TKI联合化疗展现出一定的应用前景[5-6]，但多数研究报道集中在吉非替尼或厄洛替尼，对于埃克替尼在一线治疗中的应用报道较为鲜见。基于此，本研究探讨埃克替尼联合化疗治疗EGFR敏感型NSCLC的疗效及安全性，以为临床合理治疗方案的制订提供依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2014年1月至2016年12月安阳市人民医院收治的NSCLC患者的病历资料。纳入标准：符合《原发性肺癌诊断标准》[7]中相关诊断标准；病理检查证实为NSCLC；基因检测证实为EGFR突变；临床分期为ⅢB～Ⅳ期；美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）体力状况（performance status，PS）评分[8]≤3分；一线治疗方案为埃克替尼联合化疗或单独化疗；具备可测量病灶；病历资料及随访资料完整。排除标准：既往使用过EGFR-TKI；其他恶性肿瘤；接受了其他抗肿瘤治疗；典型的间质性肺炎；未完成随访；化疗禁忌证；本研究药物禁忌证；自身免疫疾病；全身性严重疾病；妊娠期或哺乳期女性；精神疾病；中枢神经系统转移或脊髓压迫。根据纳入、排除标准，共纳入160例NSCLC患者，按治疗方法不同分为联合组92例和化疗组68例。联合组中，男性65例，女性27例；年龄42～76岁，平均（57.63±3.45）岁；原发部位：左肺40例，右肺52例；临床分期：ⅢB期48例，Ⅳ期44例。化疗组中，男性42例，女性26例；年龄43～75岁，平均（57.55±3.88）岁；原发部位：左肺32例，右肺36例；临床分期：ⅢB期35例，Ⅳ期33例。两组患者性别、年龄、原发部位及临床分期比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准通过，所有患者均知情同意并签署知情同意书。

1.2 治疗方法

化疗组予以常用化疗方案：第1天，培美曲塞500 mg/m2；第1天，紫杉醇135～175 mg/m2；第1天，顺铂75 mg/m2；第1天，卡铂 200～300 mg/m2。联合组在化疗组基础上联合埃克替尼，口服埃克替尼125 mg，每天3次。21天为1个疗程，治疗3个疗程。

1.3 观察指标

1.3.1 疗效评价 依据实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）[9]，以肿瘤两个垂直直径乘积变化评估疗效。完全缓解：CT、MRI等影像学结果未见肿瘤或仅观察条索状影；部分缓解：影像学结果显示肿瘤明显缩小，肿瘤垂直直径乘积减少≥30%；稳定：影像学结果无明显变化，肿瘤垂直直径乘积减少＜30%或增大≤20%；进展：影像学结果显示有新肿瘤灶出现或肿瘤垂直直径乘积增大＞20%。有效率=（完全缓解+部分缓解）例数/总例数×100%。

1.3.2 血清肿瘤标志物 治疗前及治疗3个疗程后，两组患者均行外周静脉采血3～5 ml，以3000 r/min（离心半径15 cm）离心15 min后收集血清，于-20℃低温保存，采用酶联免疫吸附法检测癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、神经元特异性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）、细胞角质蛋白19片段抗原21-1（cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）水平。

1.3.3 随访 进行为期3年的随访，每3个月进行1次，采用电话随访、门诊随访或走访的形式，以胸片、肺部CT、MRI、肝肾功能、肿瘤标志物等检查结果并结合患者症状表现，判断远期疗效。以患者死亡或随访截止时间为随访终点，比较两组患者1、2、3年生存率。

1.3.4 不良反应 依据美国肿瘤放射治疗协作组放射损伤分级标准及血液学毒性评价标准[10]将不良反应分为0～4级，比较两组患者不良反应发生情况。

1.4 统计学方法

采用SPSS 21.0统计学软件处理数据，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验，组内比较采用配对t检验；计数资料以例数及率（%）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效的比较

联合组患者近期有效率为75.00%（69/92），高于对照组的58.82%（40/68），差异有统计学意义（χ2=4.712，P＜0.05）。（表1）

表1 两组患者的近期疗效

2.2 血清肿瘤标志物水平的比较

治疗前，两组患者CEA、NSE、CYFRA21-1水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者CEA、NSE、CYFRA21-1水平均下降，且联合组均低于化疗组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表2）

表2 治疗前后两组患者血清肿瘤标志物水平的比较

2.3 远期疗效的比较

两组患者1年生存率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；联合组患者2年及3年生存率均明显高于化疗组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。（表3）

表3 两组患者1、2、3年生存情况的比较[n（%）]

2.4 不良反应发生情况的比较

两组患者≥3级皮疹、腹泻、恶心呕吐、骨髓抑制、肝肾损伤不良反应发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（表4）

表4 两组患者≥3级不良反应发生情况

3 讨论

NSCLC是常见的恶性肿瘤，80%的患者确诊时已属晚期，治疗手段主要为放疗、化疗、靶向治疗等，但放化疗的疗效差异大、不良反应强、预后生存较短，因此靶向治疗成为近年临床治疗肺癌的新途径[11]。针对存在EGFR敏感的NSCLC患者，EGFR-TKI应用较为广泛。EGFR-TKI是最先被成功开发为靶向抗肿瘤的药物之一，能够选择性作用于肿瘤细胞，且不会有化疗药物所致的骨髓抑制、肝肾损伤等不良反应，是晚期NSCLC患者治疗的新手段[12]。多项研究显示，相较于标准一线化疗方案，EGFR敏感型晚期NSCLC患者的EGFR-TKI治疗方案能够显著延长无进展生存期，且无明显的血液学不良反应，患者耐受性较好[13-14]。

EGFR是一种多功能糖蛋白，广泛分布于各组织细胞膜上，EGFR-TKI通过作用于受体胞内区，竞争性结合腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP），抑制EGFR自身磷酸化，阻止信号转导，发挥抑制肿瘤细胞增殖、转移、侵袭的作用[15]。如今EGFR-TKI已被广泛应用于肿瘤疗效不明显的情况，研究表明，EGFR敏感的晚期NSCLC患者予以EGFR-TKI治疗后，能够显著延长生存期，联合放化疗模式后，较单纯放化疗能够显著延长总生存期，且较放化疗未显著增加不良反应[16]。EGFRTKI包括厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼等，相较于吉非替尼，埃克替尼具有相当的疗效，且安全性更高，且化学结构及作用机制相似。埃克替尼是中国第一个具有自主知识产权的小分子靶向抗肿瘤药物，能够选择性抑制EGFR及突变体，但对其余激酶无明显抑制作用，是口服TKI类药物。首项比较埃克替尼与吉非替尼的Ⅲ期临床试验表明，埃克替尼疗效不亚于吉非替尼，且具有更高的安全性，更轻的不良反应，不良反应主要表现为腹泻、皮疹，但患者耐受性较好[17]。

本研究比较埃克替尼联合化疗与单独化疗治疗EGFR敏感型NSCLC的疗效，结果显示，联合组近期有效率高于对照组（75.00%vs58.82%），提示在化疗基础上联合埃克替尼一线治疗EGFR敏感型晚期NSCLC，能够提高近期疗效，控制肿瘤病情进展。NSCLC属于神经源性肿瘤，能够高频产生NSE，在NSCLC患者血清中其往往存在过表达；CYFRA21-1表达水平过高表明上皮性肿瘤细胞转移，是NSCLC重要的血清标志物[18]；CEA是细胞膜结构蛋白，存在于内胚层细胞分化而来的肿瘤细胞表面，在肺癌、胰腺癌等多种恶性肿瘤中均存在高表达。本研究选取NSE、CYFRA21-1及CEA作为血清肿瘤标志物，结果表明，治疗后两组患者NSE、CYFRA21-1及CEA水平均下降，且联合组较化疗组下降幅度更加明显，说明埃克替尼联合化疗治疗EGFR敏感型NSCLC疗效肯定，改善血清肿瘤标志物水平效果更加显著。

本研究比较两组患者远期生存情况可知，联合组患者2年及3年生存率均明显高于化疗组，说明埃克替尼联合化疗治疗EGFR敏感型晚期NSCLC，能够延长患者生存期，提高远期疗效。周欣等[19]研究指出，相较于单独化疗的EGFR敏感型NSCLC患者，联合组无进展生存期明显延长，且总生存率及客观缓解率均优于化疗组，因此埃克替尼联合化疗应用于EGFR敏感型NSCLC患者，能够改善无进展生存期和总生存率，与本研究结论基本相符。两组患者主要不良反应为皮疹、腹泻，与既往研究报道相符[20]，其余还有恶心呕吐、骨髓抑制、肝肾损伤等，但均在耐受范围内，说明埃克替尼耐受性较好，为机体状况差、无法接受化疗、年龄大的晚期NSCLC患者提供了治疗机会。

综上所述，埃克替尼联合化疗能够显著提高EGFR敏感型NSCLC患者的临床疗效，降低血清肿瘤标志物水平，改善生存率，且耐受性较好，具有较高的安全性。