芪萸固本方联合环磷酰胺治疗特发性膜性肾病气虚血瘀证临床研究

王吉磊，宿 晶，刘世宾，司廷林

(山东中医药大学第二附属医院，山东 济南 250001)

特发性膜性肾病是成人肾病综合征中最常见的疾病，大多数患者呈良性或缓慢，自发缓解率高，但是10%～30%的特发性膜性肾病患者可在10年内进展为终末期肾病(End-stage renal disease,ESRD)[1]。现代医学多采用免疫抑制剂、糖皮质激素治疗特发性膜性肾病，虽在一定程度上控制病情，但部分患者停药后复发[2]。中医根据特发性膜性肾病气虚血瘀证的临床表现将其归属于“尿浊”“水肿”范畴，认为瘀血停滞贯穿本病演变过程，一方面是人体正气亏虚，无以推动血行，血滞为瘀；另一方面为瘀血形成后气机不行，津液输布代谢不利，使病情反复缠绵，久病必瘀，故主张以活血通络，健脾益肾为治疗原则[3]。本研究采用芪萸固本方联合环磷酰胺治疗特发性膜性肾病气虚血瘀证，探讨其临床效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取100例特发性膜性肾病气虚血瘀证患者随机分为对照组(n=50)、治疗组(n=50)。对照组：男27例，女23例；年龄18～65岁，平均(42.8±2.8)岁；组织学评分Churg 特发性膜性肾病气虚血瘀证分期中Ⅰ期18例，Ⅱ期20例，Ⅲ期12例。治疗组：男26例，女24例；年龄18～65岁，平均(43.3±2.5)岁；组织学评分Churg 特发性膜性肾病气虚血瘀证分期中Ⅰ期17例，Ⅱ期22例，Ⅲ期11例。两组性别、年龄、组织学评分Churg 特发性膜性肾病气虚血瘀证分期比较，差异无统计学意义(均P>0.05)，具有可比性。患者签署知情同意书，本研究符合伦理相关规定。参照《肾脏病学》[4]制定的关于特发性膜性肾病的西医诊断标准。参照《中医内科学》[5]气虚血瘀证的证候判定标准。气虚证：少气懒言，腰膝酸软，食少纳呆，倦怠无力，大便溏薄，外感频繁，脘腹胀满，脉沉细，舌淡有齿痕。血瘀证：肌肤甲错，面色晦暗，脉涩或细涩，舌质紫暗或有瘀点瘀斑。病例纳入标准：具备血瘀证1项和气虚证2项；经病理学检查确诊；入组前6个月未接受免疫抑制剂治疗；血浆白蛋白<30 g/L或24 h尿蛋白定量≥3.5 g。排除标准：糖尿病肾病、系统性红斑狼疮肾炎、感染及遗传性疾病、药物等所致膜性肾病者；伴有肾功能损害者，即血肌酐(Serum creatinine,Scr)>103 μmol/L；合并严重原发性疾病者；妊娠期或哺乳期妇女；对本研究涉及药物过敏者。

1.2 治疗方法 两组患者均遵医嘱，坚持低钠饮食，摄入优质蛋白质丰富的食物。

1.2.1 对照组：采用常规西药治疗，静脉注射环磷酰胺(批号20180911)0.8～1.0 g，1次/月；口服醋酸泼尼松片(批号20180723)0.8～1.0 mg/(kg·d)，随症逐渐减少服用剂量。

1.2.2 治疗组：在对照组基础上采用芪萸固本方治疗。药物组成：生黄芪30 g，茯苓、生山药、白花蛇舌草、石韦各20 g，山萸肉、生地黄、人参、当归、桑寄生、半枝莲、川芎各15 g，牡丹皮12 g，水蛭3 g，1剂/d，用水煎至200 ml，分早晚餐后30 min服用，两组均治疗12周。

1.3 观察指标 中医证候积分：参照相关文献[6]评估中医证候评分，包括水肿、腰膝酸软、倦怠无力、肢寒等，无症状(0分)、轻度(1分)、中度(2分)、重度(3分)，总分27分，分数越高代表症状越严重。实验室指标：分别于治疗前及治疗12周结束时采集，采用全自动生化分析仪检测24 h尿蛋白定量。取4 ml空腹肘静脉血标本，采用低速离心机分离血清，提取上清液。采用溴甲酚绿法测定血清白蛋白，双缩脲比色法测定血清总蛋白，苦味酸法测定Scr，酶偶联速率法测定血尿素氮(Urea nitrogen，BUN)，试剂盒购自浙江伊利康生物技术有限公司，所有步骤严格按照试剂盒说明书进行。不良反应：记录两组治疗期间不良反应发生情况，若出现乏力、恶心呕吐、胃肠道不适、皮疹等症状，且与药物相关，即可判定为药物不良反应。

1.4 疗效标准 参考相关文献[7]制定疗效标准。显效：患者临床症状及体征基本消失，尿蛋白水平恢复正常，中医证候积分下降>90%。有效：患者临床症状及体征有所改善，尿蛋白水平降低，中医证候积分下降40%～90%。无效：患者临床症状及体征、尿蛋白水平无明显改善，且中医证候积分下降<40%。总有效率=显效率+有效率。

2 结 果

2.1 两组患者临床疗效比较 治疗组总有效率86.00%高于对照组68.00%，差异有统计学意义(χ2=4.57,P<0.05)，见表1。

表1 两组患者临床疗效比较[例(%)]

2.2 两组患者治疗前后中医证候积分比较 见表2。治疗8、12周后，两组中医证候积分均较治疗前下降，且组间比较，治疗组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

表2 两组患者治疗前后中医证候积分比较(分)

2.3 两组患者治疗前后实验室指标比较 见表3。治疗12周后，两组血清总蛋白、血白蛋白较治疗前均升高，且治疗组血清总蛋白、血白蛋白均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗12周后，两组24 h尿蛋白定量均较治疗前降低，且治疗组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

表3 两组患者治疗前后实验室指标比较

2.4 两组患者治疗前后肾功能指标比较 见表4。治疗12周后，两组BUN、Scr水平均较治疗前降低，且治疗组BUN、Scr水平均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

表4 两组患者治疗前后肾功能指标比较(mmol/L)

2.5 两组不良反应发生情况比较 治疗期间，对照组不良反应率10.00%(5/50)，治疗组不良反应率8.00%(4/50)，组间比较差异无统计学意义(χ2=0.12,P>0.05)，见表5。

表5 两组不良反应发生情况比较[例(%)]

3 讨 论

现代医学治疗特发性膜性肾病以减少蛋白尿排泄，提高肾小球滤过功能，纠正脂代谢紊乱，保护肾功能为主要治疗目标。醋酸泼尼松片可抑制机体释放毒素和结缔组织增生，促进白蛋白分解，抑制患者病情进展[8-9]。环磷酰胺是一种烷化剂，进入人体后能与细胞DNA发生交叉联结，抑制细胞增殖，非特异性杀伤抗原敏感性小淋巴细胞并抑制其转化为免疫母细胞，改善机体原位免疫复合物对肾小球滤过功能的损伤作用[10-11]。中医认为特发性膜性肾病气虚血瘀证属“尿浊”“水肿”等范畴，其病机为脾肾气虚，水谷精微运化不足，谷气下注，水湿内停，引发水肿及蛋白尿等表现[12]。肾脏是先天之根本，主气化；脾为后天之根本，主运化；肾气亏虚所致气化失司，机体代谢失调；脾虚所致运化无权，水液疏通不利，泛滥为水肿。脾肾亏虚互相作用，加重气机及水湿的运化障碍，引起血行不畅，最终导致血瘀[13]。

芪萸固本方中生黄芪益气健脾，利水消肿，益卫固表，敛汗固脱；川芎活血止痛，行气开郁；白花蛇舌草清热利湿；人参补脾益气，安神益智；桑寄生活血养血，濡养气血；茯苓醒脾健胃，补中益气；山萸肉、生地黄补益肝肾；牡丹皮凉血滋阴泻火；桑寄生除湿祛风；水蛭活血化瘀，通络镇痉；山药健脾养胃，补肾涩精；当归活血行气；半枝莲性寒味酸，可凉血解毒，且可散瘀止痛；石韦凉血止血，利尿通淋；诸药合用，共奏化瘀通络，健脾益肾之功。现代药理学研究证实，黄芪具有改善机体微循环，增加肾脏血流量，扩张血管等作用，同时可降低尿蛋白水平[14-15]。茯苓多糖能明显降低2型糖尿病肾病大鼠Scr、24 h尿蛋白含量，增加血浆白蛋白，对大鼠的肾间质纤维化具有防治作用[16]。川芎嗪可抑制肾小球系膜的细胞增殖，改善血管纤溶功能，保护肾脏血管内皮细胞[17-18]。水蛭中主要含有水蛭素，其具有抗凝、抗栓、抗纤维化、抗炎等多种药理作用，可提高肾脏血管灌注量，促进肾功能恢复[19]。

本研究发现，治疗组总有效率高于对照组；治疗组中医证候积分低于对照组，与张芬芳等[20]研究结果相似，提示芪萸固本方联合环磷酰胺治疗特发性膜性肾病气虚血瘀证的疗效较好，能有效改善水肿、腰膝酸软等证候。本研究发现，芪萸固本方联合环磷酰胺能提高血清总蛋白、血白蛋白水平，减轻蛋白尿；其作用机制可能是芪萸固本方扩张血管，改善微循环，增加肾血流量，提高肾小球滤过率。与李冰等[21]研究比较，本研究不同之处在于加用芪萸固本方，而不仅限于环磷酰胺及激素治疗，治疗后血白蛋白水平更高，24 h尿蛋白量更低。在肾功能指标方面，治疗组BUN、Scr低于对照组，提示在芪萸固本方联合环磷酰胺能改善肾功能。在用药安全性方面，治疗组与对照组不良反应发生率比较差异无统计学意义，提示芪萸固本方未增加用药风险。

综上所述，芪萸固本方联合环磷酰胺治疗特发性膜性肾病气虚血瘀证疗效较好，能有效改善水肿、腰膝酸软等证候，显著提高血清总蛋白、血白蛋白水平，减轻蛋白尿，改善肾功能，且安全性较好。本研究尚有不足之处，如研究时间较短、样本量不够大、研究方法不够完善等，有待进一步补充。