补阳还五汤联合西医治疗糖尿病脑病Meta分析

韦茂英，赵琦瑶，高云逸，潘欣渝，方泽阳，魏军平

(中国中医科学院广安门医院，北京 100053)

糖尿病脑病(Diabetic encephalopathy，DE)是糖尿病(Diabetes mellitus，DM)常见的中枢神经系统并发症，以高血糖引起的一系列神经生理功能、病理结构异常为特征，临床主要表现为学习记忆力减退、注意力下降、精神运动功能障碍等[1]。目前，西医治疗DE通常予控制血糖、调节血压、纠正血脂异常、营养脑神经、改善微循环等治疗策略，受药物耐受性、不良反应的影响，其治疗效果有限。补阳还五汤是清代王清任以补气活血立论治病的代表方，广泛应用于DM、糖尿病肾病、糖尿病周围神经病变、糖尿病视网膜病变等治疗[2]。多项研究显示，补阳还五汤具有降低DE患者神经功能缺损程度、抑制血清炎症因子水平、改善血液流变学指标等作用，一定程度上延缓DE进展，但目前尚无补阳还五汤治疗DE的Meta分析[3-5]。因此，本研究通过纳入补阳还五汤联合西医治疗DE的随机对照试验(Randomized controlled trial，RCT)，系统评价其治疗效果，以期为临床用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究资料

1.1.1 文献纳入标准：国内外已发表的补阳还五汤联合西医治疗DE的RCT；符合WHO 1999年制定的DM诊断标准，并在此基础上出现认知功能减退、神志异常和脑组织病理性改变；对照组采用西医疗法，试验组在对照组基础上予补阳还五汤加减；主要结局指标为总有效率，次要结局指标为神经功能缺损评分、血清炎症因子、血液流变学指标、中医证候积分、日常生活能力评分、不良反应发生情况。

1.1.2 文献排除标准：重复发表的文献；综述、医案验案、动物实验研究等；资料不全的研究。

1.2 研究方法

1.2.1 文献检索策略：计算机检索Pub Med、Web of Science、Clinical Trails.gov、the Cochrane Library、中国知网(CNKI)、万方数据(Wanfang Data)、中国生物医学文献数据库(CBM)、维普(VIP)等数据库，收集建库至2020年3月补阳还五汤联合西医治疗DE的RCT。中文检索词包括“糖尿病脑病”“糖尿病”“脑病”“消渴”“补阳还五”“随机”“对照”。英文检索词包括“diabetic encephalopathy”“encephalopathy”“diabetes”“Buyanghuanwu”“Buyang huanwu”“Bu yang huan wu”“BYHW”“randomized control”“RCT”等。

1.2.2 文献筛选和数据提取：纳入的文献由两名研究人员按照预先制定的纳入排除标准独立筛选并提取数据，具体内容为：纳入文献基本信息(第一作者、发表年份、样本量)，研究对象一般特征(性别、年龄、病程)，干预措施、疗程、结局测量指标等，并对提取的数据进行交叉核对。

1.2.3 文献质量评价：由两名研究人员运用Cochrane风险偏倚评估工具独立进行方法学质量评价，如遇分歧，经双方商讨或由第三方研究人员评估后决定[6]。评价分为低风险、风险未知、高风险三个等级；包含随机分配方案的产生、分配隐藏、对患者和医生实施盲法、对结果评价实施盲法、不完整的结果数据、选择性报告、其他偏倚等方面。

1.2.4 统计学方法：采用Rev Man 5.3软件进行Meta分析。分别以相对危险度(Relative risk，RR)、均数差(Mean difference，MD)作为二分类变量、连续性变量的效应合并指标，各效应量均计算其点估计值和95%可信区间(Confidence interval，CI)。以χ2检验分析各研究的异质性，根据异质性检验结果选择模型，若P>0.05且I2<50%，则采用固定效应模型(Fixed effect model，FEM)，若P≤0.05且I2≥50%则采用随机效应模型(Random effect model，REM)，并分析异质性来源[7]。另外，通过敏感性分析评价该Meta分析结果的稳定性，采用漏斗图评估潜在发表偏倚。

2 结 果

2.1 文献筛选流程 初步检索共获得中英文文献1278篇，去重后剩余711篇；阅读标题、摘要及全文后剔除不符合条件文献553篇，最终纳入14篇中文文献(图1)。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入文献基本信息 见表1。共纳入14项研究[3-5,8-18]，累计患者1487例，其中试验组766例，对照组721例。各研究样本量差异较大，最大样本量285例，最小样本量40例。疗程2～12周，以4周为时间节点，疗程≤4周有11项研究[3-5,8-10,12,14,16-18]，疗程>4周有3项研究[11,13,15]。所有研究均提及两组间一般资料均衡，具有可比性。

表1 纳入文献一般特征

2.3 纳入文献的质量评价 纳入的14项研究均提及随机分组，其中1项研究采用随机数字表法评为“低风险”[15]；1项研究按入院顺序进行分组评为“高风险”[18]；剩余研究只提及“随机”二字，未说明具体随机分配方法，评价为“不清楚”。所有研究均未描述分配隐藏方案及盲法，评价为“不清楚”。数据报告完整，未发现选择性报告，其他偏倚风险不清楚，见图2、3。

图2 纳入文献偏倚风险比例图

图3 纳入文献偏倚风险总结图

2.4 Meta分析总有效率 14项研究[3-5,8-18]报告了总有效率，异质性检验结果提示各研究间存在同质性(P=0.88，I2=0%)，故选用FEM进行Meta分析。试验组的总有效率高于对照组，差异有统计学意义[RR=1.22,95%CI(1.17,1.28),P<0.01]，见图4。

图4 两组患者总有效率比较森林图

2.5 Meta分析神经功能缺损评分 9项研究[3-4,8-10,12-14,18]报告了神经功能缺损评分，其中试验组355例，对照组344例。异质性检验提示各研究间存在高度异质性(P<0.01，I2=93%),查找异质性原因，剔除试验组与对照组疗效差异最大的研究项[12]，异质性较前下降(P<0.01，I2=70%)，采用REM进行Meta分析。试验组在降低神经功能缺损评分方面优于对照组，差异有统计学意义[MD=-2.62,95%CI(-3.29,-1.94),P<0.01]，见图5。

图5 两组患者神经功能缺损评分比较森林图

2.6 Meta分析血清炎症因子 3项研究[3-4,8]报告了血清炎症因子水平，其中1项研究[8]因数据单位不同被剔除。选取肿瘤坏死因子-α(Tumor necrosis factor-α，TNF-α)、超敏C-反应蛋白(High sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)、白细胞介素-6(Interleukin-6，IL-6)进行亚组分析。由各亚组Meta分析结果可知，与对照组相比，试验组可显著降低DE患者TNF-α、hs-CRP及IL-6水平(P<0.01)；合并的Meta分析结果显示，试验组在改善血清炎症因子水平方面优于对照组，差异有统计学意义[MD=-2.26,95%CI(-2.85,-1.66),P<0.01]，见图6。

图6 两组患者血清炎症因子比较森林图

2.7 Meta分析血液流变学指标 3项研究[5,12,17]报告了血液流变学情况，选取血小板聚集率、纤维蛋白原、全血黏度、血浆黏度进行亚组分析。异质性检验结果提示纤维蛋白原组(P<0.01，I2=100%)、全血黏度组(P<0.01，I2=93%)具有高度异质性，剔除陈玉芹[12]研究后，异质性显著下降，分别为(P=0.95，I2=0.00%)、(P=0.94，I2=0.00%)。各亚组Meta分析结果显示，与对照组相比，试验组可显著降低DE患者纤维蛋白原、全血黏度、血浆黏度水平(P<0.01)，但在降低血小板聚集率方面，本研究显示两组间比较差异无统计学意义(P>0.05)；合并的Meta分析结果显示，试验组在改善血液流变学方面优于对照组，差异有统计学意义[MD=-0.26,95%CI(-0.29,-0.23),P<0.01]，见图7。

图7 两组患者血液流变学指标比较森林图

2.8 Meta分析中医证候积分 2项研究[3,8]报告了中医证候积分。异质性检验结果提示各研究间存在同质性(P=0.96，I2=0%)，故选用FEM进行Meta分析。试验组在降低中医证候积分方面优于对照组，差异有统计学意义[MD=-7.32,95%CI(-7.96,-6.67),P<0.01]，见图8。

图8 两组患者中医证候积分比较森林图

2.9 Meta分析日常生活能力评分 2项研究[4,9]报告了日常生活能力评分。异质性检验结果提示各研究存在高度异质性(P<0.01，I2=89%)，故选用REM进行Meta分析。试验组日常生活能力评分高于对照组，差异有统计学意义[MD=15.82,95%CI(6.94,24.70),P<0.01]，见图9。

图9 两组患者日常生活能力评分比较森林图

2.10 敏感性分析 对总有效率进行敏感性分析，通过将FEM更改为REM，重新进行效应量合并，结果显示[RR=1.21,95%CI(1.15,1.26),P<0.01]；分别剔除权重最大的研究(权重为19.5%)[15]和权重最小的研究(权重为2.70%)[13]。重新进行Meta分析，结果分别为[RR=1.23,95%CI(1.17,1.30),P<0.01]、[RR=1.22,95%CI(1.17,1.28),P<0.01]，与调整前结果比较差异无统计学意义[RR=1.22,95%CI(1.17,1.28),P<0.01]，提示该Meta分析结果稳定性较好。

2.11 总有效率发表偏倚分析 选择主要结局指标总有效率绘制倒漏斗图(图10)，对称轴左右两侧文献分布不对称，表明该Meta分析存在潜在发表偏倚。

图10 总有效率发表偏倚漏斗图

3 讨 论

2021年全球约有5.37亿DM患者，预计至2045年，全球DM患者将增至7.83亿[19]。DM是中枢神经系统疾病的重要危险因素，可加速认知能力下降，与痴呆和认知功能障碍密切相关[20]。随着全球范围内DM发病率上升，DE逐渐成为严重的社会问题。目前，临床尚无特异性治疗方案，中医药具有多靶点、多途径作用特点，有望为DE的防治提供新策略。

中医学并无DE之病名，中医将其归属于消渴合并“健忘”“呆症”等范畴。早在宋代《圣济总录》中记载：“消渴日久，健忘怔忡”。金元时期李东垣《兰室秘藏》亦载有：“上下齿皆麻，舌根强硬，肿痛，四肢痿弱……喜怒健忘”等消渴患者脑病症状描述。现多认为DE发病是因消渴日久，伤阴耗气，气虚无力推动血行，血滞为瘀，瘀血内阻，蒙蔽脑窍所致。孙大伟等[21]提出“瘀毒阻络”为病机关键，治疗上强调解毒化瘀、益气通络。补阳还五汤出自《医林改错》，是典型的益气活血类方剂。方中重用黄芪为君药，大补元气，使气旺而血自行；当归尾为臣药，和血活血，祛瘀而不伤正；赤芍、川芎、桃仁、红花为佐药，活血化瘀；地龙为佐使药，通经活络，全方共奏补气活血、化瘀通络之功。

本研究结果显示，补阳还五汤联合西医疗法治疗DE可提高总有效率和日常生活能力评分，降低神经功能缺损评分、血清炎症因子水平和中医证候积分，改善血液流变学指标，是治疗DE气虚血瘀证的有效方。现代研究证实，补阳还五汤可下调NOX4的表达，减少ROS的产生及上调SIRT1/VEGF信号通路，诱导血管形成，改善脑缺血再灌注损伤大鼠的神经功能[22-23]。研究表明，黄芪注射液可降低空腹血糖，抑制乙酰胆碱酯酶活性，上调Bcl-2表达，下调Bax、Caspase-3表达，减少海马区神经细胞凋亡[24]。黄芪提取物黄芪多糖可抑制神经炎症，黄芪甲苷同样具有神经保护、抗DM等多方面的药理活性[25]。当归不仅具有抗氧化、抗凋亡、抑制神经炎症、促血管生成、改善血液循环等作用，而且能抑制AKT/GSK3β通路激活和减弱β分泌酶1的活性，减少大鼠海马组织中磷酸化Tau蛋白和Aβ的沉积，减轻阿尔茨海默病的病理改变。此外，川芎提取物川芎挥发油可抑制胶质细胞炎症反应，减轻炎症因子TNF-α、NO对神经元的损伤。

然而，本研究也存在一定不足，所纳入的14篇文献，均来自国内单中心临床试验报道，研究设计整体质量欠佳。大部分研究均未说明具体随机分组方法、分配隐藏方案、盲法等，故存在选择偏倚、实施偏倚、测量偏倚等可能。中药复方在药物组成、剂量、剂型及疗程方面的差异，导致各研究间存在难以避免的异质性。纳入的研究对药物不良反应报道较少，无法进行安全性评价。故本研究结论有待今后多中心、大样本、高质量RCT进一步证实。