疏肝理脾方治疗冠心病经皮冠状动脉介入术术后焦虑抑郁状态疗效研究

程铭威，靳利利，史振羽，余伟清

(1.广州中医药大学，广东 广州 510006；2.广东省第二中医院心血管科，广东 广州 510095)

近年来，经皮冠状动脉介入术(Percutaneous coronary intervention，PCI)已成为冠心病的重要治疗手段，其被证实可重建血运循环，解除冠状动脉狭窄，改善心肌灌注，但术后约40%患者合并有焦虑、抑郁等精神问题，与脑源性神经营养因子(Brain-derived neurotrophic factor，BDNF)、炎症因子水平异常和5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)介导的血小板聚集等有关[1-3]。目前PCI术后焦虑抑郁状态主要采用冠心病二级预防联合精神类药物治疗、心理辅导，但部分抗焦虑抑郁的西药易产生临床耐受，甚至增加心血管不良事件发生率。近年来，临床已证实中医药在改善冠心病PCI术后焦虑抑郁状态患者心理状态、提高生活质量等方面具有较好疗效，充分显示了中医药具有多靶点、多层次、多方位的调节优势。中医学认为，本病属“胸痹”“郁证”等范畴，病机具有虚实之分，肝气郁滞、血脉瘀阻为实，气血亏虚、心脉心神失养为虚，病位在于心、肝、脾、肾，多见于心、肝、脾失调，治疗应以疏肝健脾、宁心安神为原则，根据五脏虚损情况酌情辅以补益五脏药物[4]。疏肝理脾方为疏肝解郁、补脾健胃、宁心安神之法，前期虽有初步研究显示其可改善大肠癌术后肝郁脾虚证患者不良情绪，增强免疫功能，但鲜有报道分析其对冠心病PCI术后焦虑抑郁状态患者血清BDNF、5-HT水平的影响[5]。为此，本研究设计并完成了该项前瞻性随机对照试验，旨在分析疏肝理脾方的可能作用机制，为本病临床治疗提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院2018年1月至2020年10月收治的冠心病PCI术后焦虑抑郁状态患者120例，随机分为对照组和观察组，每组60例。对照组：男41例，女19例；年龄18～64岁，平均(52.20±8.80)岁；体重指数(Body Mass Index，BMI)为20.00～25.00 kg/m2，平均(23.47±1.52)kg/m2；高血压病史34例，糖尿病病史26例；置入支架数目<2枚32例，置入支架数目≥2枚28例。观察组：男44例，女16例；年龄20～65岁，平均(52.70±8.95)岁；BMI为20.00～26.00 kg/m2，平均(23.86±1.60)kg/m2；高血压病史32例，糖尿病病史22例；置入支架数目<2枚34例，置入支架数目≥2枚26例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(均P>0.05)。诊断标准：中医诊断标准参照《内科学》[6]和《经皮冠状动脉介入治疗(PCI)手术前后抑郁和(或)焦虑中医诊疗专家共识》[7]，西医诊断标准参照《冠心病防治指南》[8]和《精神病学》[9]。病例纳入标准：年龄18～65岁；PCI术后血流动力学稳定；PCI术后汉密尔顿焦虑量表(Hamilton Anxiety Rating Scale，HAMA)评分≥14分且<29分；汉密尔顿抑郁量表(Hamilton Depression Rating Scale，HAMD)评分≥17分且<24分；临床基本资料完善。排除标准：非首次接受PCI治疗；PCI术前已确诊为焦虑症、抑郁症或有精神疾病家族史及其他严重精神疾病；合并心源性休克、急性心肌梗死、严重心律失常、严重心功能不全、心肌病、心肌炎及安装心脏起搏器者；合并肺气肿、慢性阻塞性肺疾病、肺源性心脏病等严重肺部疾病者；合并脑梗死、脑出血等严重脑部血管疾病者；严重肝肾功能损害者；合并恶性肿瘤等其他影响预后的恶性疾病者；因意识障碍、言语障碍、认知障碍等情况难以配合本研究者；酒精或阿片类药物依赖者。所有患者均签署知情同意书，本研究经我院伦理委员会论证通过。

1.2 治疗方法

1.2.1 对照组：根据《冠心病合理用药指南(第2版)》[10]给予患者常规西药治疗，包括予阿司匹林100 mg/d、氯吡格雷75 mg/d抗血小板聚集，予阿托伐他汀10 mg/d调脂稳斑，予氟哌噻吨美利曲辛片(规格：每片含氟哌噻吨0.5 mg、美利曲辛10 mg)口服抗焦虑抑郁，1片/次，2次/d。

1.2.2 观察组：在对照组治疗基础上采用疏肝理脾方进行治疗。组方：芍药、党参各20 g，柴胡、白术、陈皮、川芎各15 g，香附、枳实各10 g，甘草5 g。辨证加减：胸闷者加郁金、素馨花各15 g，薤白10 g；失眠者加酸枣仁15 g，远志10 g；纳差者加炒麦芽45 g，炒稻芽30 g，山楂15 g；血瘀者加赤芍15 g，桃仁10 g；肝火旺者加夏枯草15 g，菊花10 g；心火亢盛者加龙齿30 g，黄连5 g；肾阳虚者加杜仲、桑寄生各15 g；肾阴虚者加墨旱莲、女贞子各15 g；脾阳虚者加干姜6 g，肉桂5 g；脾阴虚者加党参15 g。1剂/d，水煎煮，取汁200 ml，分早晚各100 ml口服。两组连续治疗2个月。

1.3 观察指标 HAMA评分和HAMD评分[7]：记录两组治疗前后HAMA评分和HAMD评分。血清学指标：分别于患者治疗前后采集晨起空腹静脉血3 ml，2000 r/min，离心15 min，取血清，采用ELX800多功能酶标仪以酶联免疫吸附法测定血清肿瘤坏死因子-α(Tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白介素-6(Interleukin-6，IL-6)、髓过氧化物酶(Myeloperoxidase，MPO)、脂氧素A4(Lipoxin A4，LXA4)、皮质醇(Cortisol，Cor)、BDNF、5-HT水平，试剂盒由广州格瑞林生物科技有限公司提供；采用免疫比浊法测定血清超敏C反应蛋白(High sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)水平，试剂盒由美国西门子医学诊断股份有限公司提供。

1.4 疗效标准 根据治疗前后HAMA评分、HAMD评分减分率判定临床疗效。痊愈为减分率≥80%；显效为减分率≥50%且<80%；有效为减分率≥30%且<50%；无效为减分率<30%。总有效率=[(痊愈例数+显效例数+有效例数)/总例数]×100%。

2 结 果

2.1 两组患者临床疗效比较 见表1、2。治疗后，观察组患者焦虑、抑郁状态的总有效率分别为90.00%、93.33%，高于对照组的75.00%、80.00%，差异有统计学意义(均P<0.05)。

表1 两组患者焦虑状态疗效比较[例(%)]

表2 两组患者抑郁状态疗效比较[例(%)]

2.2 两组患者治疗前后HAMA评分、HAMD评分比较 见表3。治疗后，两组患者HAMA评分、HAMD评分均较治疗前降低，且观察组低于对照组，差异有统计学意义(均P<0.05)。

表3 两组患者治疗前后HAMA、HAMD评分比较(分)

2.3 两组患者治疗前后血清炎症指标比较 见表4。治疗后，两组患者血清hs-CRP、TNF-α、IL-6水平均较治疗前降低，且观察组低于对照组，差异有统计学意义(均P<0.05)。

表4 两组患者治疗前后血清炎症指标比较

2.4 两组患者治疗前后血清LXA4、MPO、Cor水平比较 见表5。治疗后，两组患者血清LXA4、MPO、Cor水平均较治疗前降低，且观察组均低于对照组，差异有统计学意义(均P<0.05)。

表5 两组患者治疗前后血清LXA4、MPO、Cor水平比较

2.5 两组患者治疗前后血清BDNF、5-HT比较 见表6。治疗后，两组患者血清BDNF、5-HT水平均较治疗前升高，且观察组高于对照组，差异有统计学意义(均P<0.05)。

表6 两组患者治疗前后血清BDNF、5-HT比较(ng/ml)

3 讨 论

冠心病PCI术后伴发焦虑抑郁状态的发病机制目前尚未完全明确，可能与激活炎症反应、血管内皮功能障碍、血小板功能障碍、自主神经功能障碍及遗传、行为因素等有关[11-12]。目前该病治疗措施较多，但常规西药多从阻断某一局部病理环节着手，临床应用过程具有局限性和片面性，无法获得较好效果。氟哌噻吨美利曲辛虽已被临床证实可同时调节多巴胺、5-HT、肾上腺素、去甲肾上腺素等多种神经递质，增加单胺传导，缓解焦虑抑郁症状，改善心功能，降低短期恶性心血管事件发生率，但长期单独使用疗效欠佳，不良反应明显，难以达到预期疗效。

中医学认为，冠心病PCI术后伴焦虑抑郁状态属于“胸痹”“郁证”等范畴，而胸痹与郁证两者之间相互影响，初期以肝气郁滞、痰浊瘀阻等实证为主，日久气机逆乱，耗伤气血，多出现虚实夹杂之证，病位在心、肝、脾、肾，以心、肝、脾失调最为常见[13]。肝失疏泄，气机郁滞，五脏功能失调；肝气郁结，横逆犯脾，肝脾失和，气郁日久化火，引心肝火旺；忧思伤心脾，气血日消，致心脾两虚；肝郁化火，上扰心神，久病郁火伤阴，肾阴亏虚，引心肾阴虚或阴虚火旺。中医治疗本病常以疏肝健脾，宁心安神为主，根据五脏虚损情况，酌情加用补益五脏药物。疏肝理脾方以柴胡疏肝散为基础方加减而成，方中柴胡是治疗肝郁气滞之要药，调达肝气，疏肝解郁，行气止痛，为君药。香附有“气病之总司，女科之主帅”的美誉，解郁止痛，调气中之血；川芎活血行气，疏血中之气；党参味甘，性平，补益脾胃之气；白术味苦，性平，补脾益气，燥湿利水，固表止汗；四药共为臣药，共奏疏肝理脾之效。枳实、芍药、陈皮理气行滞，缓急止痛，共为佐药；甘草，补脾益气，调和诸药，为使药。诸药相伍，具有疏肝解郁，补脾健胃，宁心安神之效。

本研究中，观察组焦虑、抑郁状态总有效率高于对照组，提示疏肝理脾方联合西药治疗冠心病PCI术后焦虑抑郁状态临床疗效较好。童伟隆等[14]研究报道柴胡疏肝散加减治疗抑郁症疗效较好，侧面证实本结论。疏肝理脾方以柴胡疏肝散为基础方辨证加减，通补开合，寓疏于补，周密有度，标本兼顾，诸药协同增效，与病因病机吻合，临床疗效较好；而联合西药氟哌噻吨美利曲辛，可提高临床疗效，共奏疏肝理气健脾之功效，祛邪而不伤正，扶正而不留邪。

本研究中，观察组治疗后HAMA、HAMD评分低于对照组，提示疏肝理脾方联合西药能有效改善患者焦虑抑郁状态。丛梦雨等[15]研究报道疏肝理脾类方，如柴胡疏肝散等配伍原则为调和肝脾，主要选用入肝经的白芍、柴胡配伍枳实等入脾经的药味组成，以肝、胃、肠等器官为抗抑郁的主要作用部位，而疗效在于脑，与色氨酸代谢的肝-肠-脑轴理论一致，故认为疏肝理脾类方可通过调控色氨酸代谢而起到改善抑郁的作用，其中白芍、陈皮、枳壳、枳实是方中调控色氨酸代谢的抗抑郁活性组分主要来源。疏肝理脾方可能通过影响色氨酸代谢发挥改善患者焦虑抑郁状态的作用，具体作用机制仍需今后深入研究。

本研究中，观察组治疗后hs-CRP、TNF-α、IL-6、LXA4、MPO、Cor均低于对照组，BDNF、5-HT高于对照组，提示疏肝理脾方联合西药可有效减轻患者炎症反应和心理应激反应，上调血清BDNF、5-HT水平。研究显示，炎症反应是冠心病PCI术后焦虑抑郁状态发生的重要环节，通常外周免疫炎症反应激活可通过上调血清素周转率、氧化应激途径诱导下丘脑-垂体-肾上腺轴激活、突触可塑性下降，致使情绪和行为发生改变，其中hs-CRP、TNF-α、IL-6、LXA4、MPO、Cor与冠心病PCI术后焦虑抑郁状态的发生密切相关[16]。BDNF作为神经营养因子家族的主要成员，已被临床认为与抑郁症有一定关系，可能与BDNF水平减低或结构、功能欠缺，引发神经可塑性改变有关；而随着冠心病PCI术后抑郁程度的加重，血清BDNF水平呈降低态势，且与HAMD评分呈负相关，提示BDNF降低可在一定程度上反映抑郁症严重程度[17]。5-HT是精神疾病发病的重要因素，通常5-HT活性降低可能会诱发焦虑、抑郁等精神问题，推测与其合成不足和运输障碍致使其受体作用降低有关。而柴胡疏肝散可能通过影响神经递质、神经内分泌、神经可塑性、氧化应激、细胞因子、能量代谢等方面来发挥改善患者焦虑抑郁状态作用[18]。现代药理学研究表明，柴胡主要成分包括柴胡皂苷和黄酮类等，可通过调节磷脂酰肌醇-3-激酶/丝氨酸-苏氨酸激酶、丝裂原活化蛋白激酶等信号通路发挥抗焦虑抑郁作用。芍药通过p53信号通路调节下丘脑-垂体-肾上腺轴，并通过作用于肿瘤坏死因子信号通路，抑制神经细胞凋亡，发挥抗焦虑抑郁作用。香附醇提物乙酸乙酯萃取部位及正丁醇萃取部位可通过提高脑内单胺类神经递质5-HT、多巴胺含量而发挥抗抑郁作用；川芎乙醇提取物具有抗炎作用，川芎挥发油通过提高前额叶、纹状体去甲肾上腺素含量和海马区多巴胺含量而发挥抗抑郁作用；枳实可通过提高海马糖皮质激素受体mRNA表达，抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴亢进，参与提高神经递质类表达和释放，上调海马及皮质BDNF mRNA表达等机制发挥抗焦虑抑郁作用；党参、白术、陈皮、甘草对多种炎症因子和致炎因子均具有明显影响[19-20]。笔者推测，疏肝理脾方可通过改善中枢神经系统单胺类神经递质水平，上调BDNF、5-HT表达水平，调节机体应激和炎症反应，抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴过度活动，促进成年脑神经元再生，从而发挥抗焦虑抑郁作用，其机制尚需深入研究。

综上所述，疏肝理脾方治疗冠心病PCI术后焦虑抑郁状态疗效较好，可有效减轻患者机体应激反应，缓解机体炎症反应，提高血清BDNF、5-HT水平。但考虑本研究中选取病例数偏少，观察时间较短，未分析不良反应及远期疗效，仍需深入研究。