6种传统清热化痰中药复方联合西药治疗支气管扩张症发作期疗效与安全性的网状Meta分析

张智伟，范雅雯，梁丽嫦，门九章

广州中医药大学深圳医院（福田），广东深圳 518034

支气管扩张症是各种原因引起的支气管及其主要分支管腔的病理性、持久性过度扩张变形，导致反复发生化脓性感染的慢性肺损毁性疾病，其主要临床表现为持续或反复慢性咳嗽、大量脓痰，伴见咯血症状，引起呼吸功能障碍，晚期可并发肺气肿、肺源性心脏病以及呼吸衰竭等［1］。流行病学调查显示，支扩的发病率与年龄增加成正比，全球发病率约为52/1×105，其中年龄大于70岁人群的发病率约为272/1×105［2］。

其临床症状与“肺络张”“肺痈”“咳嗽”“咯血”等相近［3］，研究表明，清热化痰法在减轻症状、防止急性加重、改善生存质量等效果明显，具有整体调节、耐药性低和增强协同效应［4-5］的优势，受限于研究质量与样本量，故缺乏较强的说服力。

传统Meta分析针对干预措施进行直接比较，不能进行疗效间同步比较。网状meta分析可合并直接比较与间接比较的研究，针对同一疾病通过共同的参照对不同干预措施的相对有效性进行间接、量化比较，并以结局指标作为标准进行优势对比，得出最佳干预措施，为临床医生制定方案、选药用药提供循证医学证据支撑，从而让支扩患者获益最大化［6-7］。本文选定麻杏石甘汤、百合固金汤、千金苇茎汤、清金化痰汤、清肺化痰汤、黄连温胆汤6种中药复方联合基础治疗干预支气管扩张发作期的临床随机对照试验进行网状Meta分析。

1 资料与方法

1.1 研究对象

研究对象满足下列任一诊断标准即可纳入研究，（1）西医诊断：参考《实用内科学》［8］《临床疾病诊断依据治愈好转标准》［9］，符合西医支气管扩张症的一般临床体征和症状，表现为持续或反复咳嗽、咳脓痰，常伴感染、咯血，排除合并其他疾病；肺部听诊闻及固定而持久的局限性湿罗音；结合X线胸片、胸部CT、纤维支气管镜及造影发现符合支气管扩张的影像改变等；排除其他疾病引起的咯血。（2）中医诊断：参考《中药新药临床研究指导原则》［10］《中医病证诊断疗效标准》［11］中的中医辩证标准，符合中医“肺络张”“肺痈”等痰热壅肺证型的诊断，存在咳嗽、咯血、发热等症状。（3）18岁≤年龄≤85岁；患者不受限于国籍、种族、性别、年龄、病例来源及发病时间。

1.2 研究类型

公开发表的仅限麻杏石甘汤、百合固金汤、千金苇茎汤、清金化痰汤、清肺化痰汤、黄连温胆汤等6种传统清热化痰方治疗支扩发作期的随机对照试验（RCT）均被纳入，无论是否进行分配隐藏、盲法、安慰剂对照或空白对照，不限定发表形式及语种，试验需具备完整的病例资料，试验基线资料差异无统计学意义，组间具有可比性:包括试验目的、统计学方法；试验结果提供加权均方差（MD）及95%置信区间（95%CI）。

1.3 干预措施

试验组给予清热化痰中药复方+西医常规治疗，对照组给予常规治疗：（1）各对照组干预措施包括:抗感染、化痰、止血等治疗措施；（2）在常规治疗基础上，各组加用中药复方（药味数量≥两味），剂型为汤剂；（3）两组患者治疗均不联合拔罐、针灸、按摩、推拿和其他康复治疗手段；（4）在同一研究中，同一干预措施剂量相同，且基础治疗药物在各组间必须相同，并将其视为基础干预措施。

1.4 结局指标

文献明确报道任意以下结局数量≥1：（1）临床有效率；（2）血清C反应蛋白（CRP）、（3）白细胞（WBC）、（4）用力肺活量（FVC）、（5）第1秒用力呼气容积（FEV1）。

1.5 排除标准

以下研究将被拒绝纳入，包括：（1）非RCT的文献、临床半随机对照试验的文献或诊断标准未明确的RCT文献；（2）动物试验及细胞组织研究的文献；（3）综述类、经验报道、与研究目的无关及机制研究的文献；（4）文献重复发表、结局指标不符合的文献、数据不完整的文献（如未交代具体基线资料、样本例数、疗程等）；（5）试验组或对照组样本量n≤15的文献；（6）对照组治疗措施不是常规西医治疗的文献；（7）对照组接受中药制剂治疗的研究文献；（8）研究对象在试验期间接受其他中药制剂或未按既定方案治疗的文献；（9）患者符合以下任一条件者：患有严重的肝肾功能不全、自身免疫性疾病、血液系统疾病、感染性疾病、精神疾病或恶性肿瘤等严重的疾病；过敏体质；处于哺乳或妊娠期。在初步统计后利用R3.5.2软件逐一将高异质性文献剔除。

1.6 检索方法及策略

检索方法：（1）外文数据库：Pubmed、Cochrane图书馆临床对照试验资料库、Web of Science、医学外文文献数据库（EM-base）；（2）中文数据库：中国生物医学文献数据库（CBM）、中国学术期刊全文数据库（CNKI）、维普全文期刊数据库（VIP）、万方数据库（WanFang）；（3）对《中西医结合学报》《现代中西医结合杂志》《中国中西医结合杂志》《中医杂志》等中医药期刊及会议论文集进行手动检索；（4）检索时间：建库至2021年4月30日；（5）检索词：包括主题词和自由词，反复检索，以免遗漏。

中文检索策略检索词：（1）支气管扩张、支气管扩张症；（2）麻杏石甘汤、百合固金汤、千金苇茎汤、清金化痰汤、清肺化痰汤、加味黄连温胆汤；（3）RCT、随机对照试验、临床观察、临床疗效、临床治疗；（4）检索策略:“（1）and”“（2）and”“（3）”；（5）检索式：（支气管扩张or支气管扩张症）and（麻杏石甘汤or百合固金汤or千金苇茎汤or清金化痰汤or黄连温胆汤）and（RCT or随机对照试验or临床观察or临床疗效or临床治疗）。

1.7 资料提取与质量评价

剔除通过各数据库检索所得重复文献后，依照PICOS原则对题目与摘要进行初筛，通读全文后确定最终纳入研究。质量评价参照Cochrane风险偏倚评估工具。由2名工作人员对所得文献进行资料提取、质量评价及交叉核对，对文献资料内容有分歧时交由第三方协助仲裁。

资料提取内容包括，（1）一般情况：文献题目、第一作者、发表年限；（2）受试者基本信息：疾病诊断、年龄、例数、性别、病例来源、病程等；（3）偏倚风险评价所需内容；（4）干预措施及对照措施（分组情况、STATA-15.1治疗措施、服用药物、剂量、疗程等）；（5）结局指标；（6）不良反应等。数据提取后进行完整性与一致性检查。如果纳入研究进行意向性分析，数据分析时将采用这部分数据。

1.8 统计学方法

采用频率学软件STATA-15.1进行网状Meta分析并绘制图形，运用mvetme、network等程序包。二分类资料采用比值比（OR），连续性资料采用均数差（MD），各效应量均以其95%置信区间（CI）表示。对于每个结局指标，使用曲线下累积排序概率面积（SUCRA）预测各治疗措施的疗效并进行排序［12］。研究间的小样本效应使用经过校正的漏斗图进行比较，评价纳入文献的发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果

按制定检索策略，共计检索到421篇文献，包括中文文献421篇，英文文献0篇；通过纳入排除标准，最终共纳入29项研究，均为中文文献。其中，麻杏石甘汤联用基础治疗2项，黄连温胆汤联用基础治疗3项，清金化痰汤联用基础治疗6项，百合固金汤连用基础治疗7项，清肺化痰汤联用基础治5项，千金苇茎汤联用基础治疗6项。

2.2 纳入研究的基本特征

共纳入29项研究，患者年龄区间18～65岁。所纳入研究均为双臂研究。其中29项研究报道了临床有效率，9项报道了CRP，11项报道了WBC，6项研究报道了FVC，6项报道了FEV1。各研究疗程最短为7 d，最长为30 d。有12项研究提及不良反应。

2.3 质量评价

共纳入29项研究。随机序列的产生：14项研究报告采用合理的随机方法，其中13项研究［20-24，26，29，31-32，37，39-41］为随机数字表法，1项研究［33］为抽签法，1项研究［17］未提及随机分配方案，其余14项研究［13-16，18-19，25，27-28，30，34-36、，38］仅提及“随机”；分配隐藏：所纳入研究均未描述是否进行分配隐藏；测量偏倚：1项研究［28］描述了对受试者及结果测量者采用双盲，1项研究［15］描述对受试者采用非盲，其余研究均未描述；失访偏倚：数据完整性良好，7项研究［20-21，23，37，39-41］描述了病例失访情况且缺失数据未纳入后续研究，其余研究均未描述；报告偏倚：研究中所有预定的观察指标均已在结果部分描述；其他来源偏倚：没有充分的信息判断是否存在重要偏倚风险。纳入研究的偏倚风险评价，见图1。

图1 6种中药复方联用基础治疗干预支扩发作期的纳入研究的偏倚风险评估

2.4 网状Meta分析结果

2.4.1拟合一致性模型结果 29项研究［13-41］报告了临床总有效率，共2274例患者参与。9项［18-19，21，23，26，33，36，38-40］研究报告了CRP，共721例患者参与。11项研究［17-19，21，23，26，33，36，38-41］报告了WBC，共831例患者参与。6项研究［15，21-22，26，29，31］报告了FVC，共523例患者参与。6项研究［15，21-22，31-32，40］报告了FEV1，共556例患者参与。基于跨研究间干预措施配对比较异质性相同的假设下，拟合一致性模型结果见表2、表3、表4、表5、表6。

表2 6种中药复方联用基础治疗干预支扩发作期的拟合一致性模型结果-临床总有效率

表3 4种中药复方联用基础治疗干预支扩发作期的拟合一致性模型结果-CRP

表4 4种中药复方联用基础治疗干预支扩发作期的拟合一致性模型结果-WBC

表5 4种中药复方联用基础治疗干预支扩发作期的拟合一致性模型结果-FVC

表6 4种中药复方联用基础治疗干预支扩发作期的拟合一致性模型结果-FEV1

2.4.2 比较-校正漏斗图中药复方联用基础治疗干预支扩发作期临床总有效率、降低CRP、WBC、升高FVC、FEV1的比较-校正发现，纳入研究基本对称分布在x=0的垂直线无效线两侧，可认为未发现明显的发表偏倚。

2.4.3 中药复方联用基础治疗干预支扩发作期临床有效率、CRP、WBC、FVC、FEV1的网状Meta分析结果与单独使用基础治疗比较，各组治疗干预支扩发作期临床有效率差异有统计学意义（P＜0.05），其OR（95%CI）见表7。

表7 6种中药复方联用基础治疗干预支扩发作期的网状Meta分析OR[95%CI]-临床总有效率

与单独使用基础治疗比较，清金化痰汤、百合固金汤分别联用基础治疗均可有效降低CRP，其MD（95%CI）；千金苇茎汤连用基础治疗降低CRP的效果优于清金化痰汤、百合固金汤、清肺化痰汤分别联用基础治疗，其MD（95%CI），见表8。其余干预措施交叉对比结果差异无统计学意义（P＞0.05）。

表8 4种中药复方联用基础治疗干预支扩发作期的网状Meta分析MD[95%CI]-CRP

与单独使用基础治疗比较，各组治疗均可有效降低WBC，其MD（95%CI）见表9。千金苇茎汤连用基础治疗降低WBC的效果优于清金化痰汤、清肺化痰汤分别联用基础治疗，其MD（95%CI）见表9。其余干预措施交叉对比结果差异无统计学意义。

表9 4种中药复方联用基础治疗干预支扩发作期的网状Meta分析MD[95%CI]-WBC

与单独使用基础治疗比较，各组治疗均可有效升高FVC，其MD（95%CI）。清肺化痰汤连用基础治疗升高FVC的效果优于黄连温胆汤、百合固金汤分别联用基础治疗，其MD（95%CI）；百合固金汤连用基础治疗升高FVC的效果优于黄连温胆汤、清金化痰汤分别联用基础治疗，其MD（95%CI）；清金化痰汤用基础治疗升高FVC的效果优于黄连温胆汤，其MD（95%CI），见表10。其余干预措施交叉对比结果差异无统计学意义（P＞0.05）。

表10 4种中药复方联用基础治疗干预支扩发作期的网状Meta分析MD[95%CI]-FVC

与单独使用基础治疗比较，各组治疗均无统计学意义，其MD（95%CI）；其余干预措施交叉对比结果差异无统计学意义（P＞0.05），其MD（95%CI），见表11。

表11 4种中药复方联用基础治疗干预支扩发作期的网状Meta分析MD[95%CI]-FEV1

2.5 网状Meta分析结果排序

6种中药复方联用基础治疗干预支扩发作期临床总有效率、CRP、WBC、FVC、FEV1的SUCRA，见表12。概率排序依次为：清肺化痰汤＞千金苇金汤＞清金化痰汤＞黄连温胆汤分别联用基础治疗。

表12 6种中药复方联用基础治疗干预支扩发作期的网状Meta分析-SUCRA

2.6 纳入文献安全性评价

共12项纳入研究［16，18，20，22-23，25，38-39，41］提及了中药复方的安全性情况，均报道无明显不良反应出现。纳入研究［17］中基础治疗组有5例出现恶心欲呕、疲倦乏力症状，治疗组仅有1例出现腹胀不适症状，未用药物可自行缓解；纳入研究［35］中观察期间部分患者应用基础治疗药物后出现不同程度的胃肠道反应，停药后消失；纳入研究［37］中治疗组有1例出现痰中带血丝，基础治疗组有1例出现皮肤红疹；纳入研究［40］中对照组患者中有1例出现皮疹，考虑与酒精过敏相关，经对症治疗可缓解。共17项纳入研究［13-15，19，21，24，26-28，30］未提及干预措施的安全性。

3 讨论

支气管扩张症时，段或亚段支气管管壁出现损伤、增厚、扩张等病理改变和炎症，导致气道内分泌物增多，表现为阻塞性通气功能障碍［42］。对支气管扩张症，目前临床上西医多以抗感染为主进行对症治疗，但短期疗效明显，因受损的支气管纤毛无法正常排出分泌物且易滋生细菌，致使病情反复，迁延难愈，远期预后较差。中医药历经几千年的发展，许多经典方剂诸如千金苇茎汤等，在缓解支气管扩张症临床症状、改善预后、提升生存质量等方面有自己的独特优势［43］。

在筛选文献的过程中，以临床有效率，CRP、WBC、FVC与FEV1等症状的改善作为主要评价指标。CRP由肝脏细胞合成，是临床常见的反映机体组织感染的非特异性标志物，其表达与炎症反应呈正相关，在机体受到感染后急剧上升，在激活补体的同时也可增强吞噬细胞的吞噬作用，提高机体抵抗力，且不受患者年龄、性别等客观因素影响，灵敏度高，可做为准确评估患者炎症危险程度的典型指标［44］。WBC为目前最常见的感染指征之一，其升高受影响因素较多，不作为独立指标，故与CRP联合使用可对患者炎症情况进行合理评估［45］。肺功能受损时，FVC可以轻度降低或正常，FEV1降低，FVC与FEV1联合检测能较好评估支气管扩张症患者肺通气功能的改变情况［48］。

千金苇茎汤专为针对痰热内扰为主证的肺痈，具有清肺化痰、逐瘀排脓之功。清肺化痰汤多用于治疗火热乘肺，咳喘上壅，甚则风嘶咯血，痰咳而难出。清金化痰汤为治疗热痰壅肺的经方，以除外邪，清郁热，祛痰液、通津气，复肺气见长。黄连温胆汤以宋代陈言的温胆汤为原方，去大枣加黄连后成方，具有通三焦，理气机，祛湿热，调脾胃，清痰火的功效。麻杏石甘汤作为止咳平喘的经典名方，综合清宣降三法，能清凉解表，宣肺平喘。百合固金汤治以清热润肺，平肝宁络，凉血止血。本研究对以上6种传统清热化痰中药复方连用基础治疗干预支气管扩张发作期的有效性进行网状Meta分析，排序结果显示，在降低CRP方面，千金苇金汤和清肺化痰汤分别联用基础治疗的效果最为明显，清金化痰汤和百合固金汤分别联用基础治疗的效果较为接近；在降低WBC方面，千金苇金汤联用基础治疗的效果最为明显，清肺化痰汤和黄连温胆汤联用基础治疗的效果接近，最次为清金化痰汤联用基础治疗；在升高FVC方面，百合固金汤联用基础治疗的效果最为明显，其次为清肺化痰汤、清金化痰汤和黄连温胆汤分别联用基础治疗；在升高FEV1方面，清肺化痰汤联用基础治疗的效果最为明显，其次为千金苇金汤、清金化痰汤、黄连温胆汤分别联用基础治疗。故对于支气管扩张患者，在西药治疗的基础上加用千金苇茎汤、清肺化痰汤或清金化痰汤，患者获得最优治疗效果的可能性最高。故不同中药复方对支扩患者不同症状的改善情况不一。

综上，基于现有证据，本研究应用网状Meta分析方法初步证实了这6种传统清热化痰中药复方在不同指标方面的疗效排序情况，为临床支气管扩张的治疗提供思路和证据。