HEXA基因突变导致的不典型GM2神经节苷脂贮积症1例及文献复习

张勇，翟红印，崔文哲，郭智宽

GM2神经节苷脂贮积症是一种常染色体隐性遗传的溶酶体贮积病，由β氨基己糖苷酶缺陷引起，以神经细胞内GM2神经节苷脂贮积为特征，典型的临床表现有异常吃惊、精神运动发育迟滞、眼底樱桃红斑、肝脾肿大等[1]。该病发病率极低，国内外的相关研究报道较少。临床上极易误诊为全面性发育迟缓、脑性瘫痪，临床表现不典型的病例更容易漏诊。为提高广大儿科、儿童康复科医师对GM2神经节苷脂贮积症的认识，现报道1例复合杂合突变导致的症状不典型GM2神经节苷脂贮积症，并对既往文献进行复习。

1 临床资料

患儿男，1岁，以“至今1岁竖头不稳”为主诉入院，患儿系第一胎第一产，足月剖宫产，羊水无异常，胎位臀位，脐带、胎盘无异常，出生体质量3.7 kg，否认生后存在窒息、黄疸。生后6个月因不能独坐，追听追视反应迟至当地医院就诊，诊断为精神发育迟缓，于外院间断康复治疗2个月，未见明显好转。详询病史，家长自述患儿4～5个月开始出现运动发育倒退、易惊。既往体质差，其余无明显异常。入院查体：无特殊面容，反应迟钝，追视追听迟钝，对外界反应淡漠，叫名无反应，头控制欠佳，双上肢背伸，不知主动抓物，仰卧姿势对称，俯卧抬头60°，肘支撑，不会翻身，坐位撑手坐，扶立位双足内翻，四肢肌张力高，围巾征阴性，腱反射活跃。予以腰背部推拿、功能训练治疗2个疗程，患儿竖头、坐位较前改善。

实验室检查：血尿粪常规未见明显异常，肝功能：天门冬氨酸氨基转移酶升高(113 U/L)，乳酸脱氢酶升高(623 U/L)，羟丁酸脱氢酶升高(599 U/L)；血清铜蓝蛋白测定307.7 mg/L，心电图提示正常心电图。肝胆脾胰肾彩超未见明显异常。头颅磁共振示双侧基底节对称斑片状异常信号。血尿代谢筛查未见显著异常。脑电图正常。眼底检查未见樱桃红斑。白细胞中：半乳糖脑苷脂酶、β-半乳糖苷酶、氨基己糖苷酶(A+B)正常，芳基硫酸酯酶A和氨基己糖苷酶A降低，见表1。

征得家属及郑州大学第三附属医院伦理委员会同意后进行医学全外显子检测以及线粒体基因检测[审批号：(2017)医伦审第(09)号]。医学全外显子检测：受检者携带HEXA基因的上述复合杂合变异，经Sanger验证，发现受检者母亲携带c.546dupA(p.L183Tfs*3)杂合变异，父亲携带c.611A>G(p.H204R)杂合变异，见图1。线粒体基因检测：未发现受检者线粒体基因存在明确致病变异。

HEXA基因c.546dupA(p.L183Tfs*3)杂合变异，母源：

HEXA基因c.611A>G(p.H204R)杂合变异，父源：

结合基因检测以及酶学结果明确诊断为GM2神经节苷脂贮积症，给予家长交代预后，家属选择家庭康复治疗。此后长期随访患儿，2岁时出现反复抽搐。

2 文献复习

GM2神经节苷脂贮积症是一种容易被忽视的神经变性疾病。最初由英国眼科学者Tay和美国学者Sachs描述，故称为Tay-Sachs病[2]。该病的发生率为1/200 000～1/385 000[3]。是由β氨基己糖苷酶缺陷引起，该酶包括两个亚单位，即α和β，分别由HEXA和HEXB基因编码。HEXA基因变异会引起Tay-Sachs病(GM2神经节苷脂贮积症1型)；HEXB基因变异会引起Sandhoff病(GM2神经节苷脂贮积症2型)。GM2A基因突变导致GM2激活蛋白缺陷(AB型)。Smith等[4]报告了英国73例GM2神经苷脂贮积症患者，其中40例为Tay-Sachs病，31例为Sandhoff病，2例为GM2激活蛋白缺乏症，大多数(62/73)为无家族史的散发病例，其中巴基斯坦血统的儿童在所有亚型中比例过高，特别是青少年型的Sandhoff病，在11例病例中占10例；婴儿期发病的占多数(55/73)，Tay-Sachs病平均发病年龄为6.2个月，Sandhoff病的平均发病年龄为4.7个月，诊断时的平均年龄分别为7.4个月和28.0个月。

GM2神经节苷脂贮积症的典型临床表现主要有听觉过敏、精神运动发育迟滞、90%的患儿约在发病后3～4个月出现眼底樱桃红斑、肝脾肿大、癫痫等，见表2。不典型GM2神经节苷脂贮积症可仅表现为运动发育迟缓，不伴有眼底樱桃红斑、抽搐、肝脾肿大、听觉过敏等典型临床表现，不易早期做出诊断。有学者报道的14例患者中，71%的患者表现出发育倒退，2例出现斜视或感知觉减弱，2例出现极度的惊吓反应，9例出现癫痫，14例患儿均未获得独立行走能力，13例患者合并轴性低张力和肢体痉挛，12例可见视网膜的樱桃红斑，2例患者存在有明显的面部特征(前额隆起、鼻梁凹陷)，3例出现尖头畸形，1例患者存在足外翻和马蹄足畸形[5]。Smith等[4]报道多数患者会出现听觉过敏、肌张力低下、肌张力增高、牵张反射活跃、视觉缺损、癫痫发作等临床表现。Karimzadeh等[6]报道的18例患者中，83%的患者是近亲婚姻的后代，就诊时主诉都是发育落后，38%的患者有发育迟缓或倒退的历史，22%有癫痫发作，随访5年后发现所有患者因难治性癫痫、肺炎误吸或吞咽障碍而卧床或死亡。

表2 GM2神经节苷脂贮积症的临床表现

GM2神经节苷脂贮积症颅脑磁共振成像结果正常的占36%，55%的病例有双侧丘脑受累，尤其是在后丘脑，9%的病例有髓鞘形成延迟的影像学表现[5]。而国内文献则报道磁共振通常表现为脑白质的异常信号[7]。婴儿型GM2神经节病主要累及丘脑和脑白质[8]。与婴儿期的GM2神经节苷脂贮积症不同，在幼年或成年型GM2神经节病中，进行性皮质和小脑萎缩是磁共振成像中见到的主要异常表现[5]。

当患儿出现不明原因的运动、智力发育倒退，易激惹，视力以及听力异常等症状时应怀疑本病。根据典型的临床表现和眼底检查可进行本病的初步诊断。但本病的确诊有赖于血清、白细胞、皮肤成纤维细胞中Hex A和Hex B酶活性测定或者基因检测。针对GM2神经节苷脂贮积症目前尚缺乏特效的治疗方法，既往报道乙胺嘧啶、美格鲁特应用于GM2神经节苷脂贮积症的治疗，在晚发型GM2神经节病患者中，乙胺嘧啶治疗可增强白细胞Hex A活性[9]。美格鲁特在婴儿期和幼儿期使用没有特别的差异。已经证明是一种安全的药物，副作用主要有轻度到中度腹泻[10]。其他的尝试性治疗包括骨髓移植，底物还原疗法以及酶替代疗法，但大部分患儿只能接受支持性治疗。基因治疗是一种很有前途的治疗方式，但在临床中的实际应用不会很快实现，特别是对于早发性的GM2神经节苷脂贮积症意义不大。由于Hex A活性完全丧失，所以起病早、病情重、进展快。在2岁左右常有癫痫发作，脑电图异常，但无外周神经受累表现，无面容骨骼改变，病情逐渐进展呈痴呆，常在发病3～5年死于恶病质[11]。

尽管如此，早期识别、早期诊断，也是至关重要的，它不仅可以为先证者的父母和亲属提供生育选择，而且可避免不必要的有创检查。从长远看，随着对致病基因的深入理解，酶学检测结合基因检测助力本病的早期诊断以及基因治疗的前景就更为广阔。

3 讨论

本例患儿携带HEXA基因的复合杂合变异，经Sanger验证，发现受检者母亲携带c.546dupA(p.L183Tfs*3)杂合变异，父亲携带c.611A>G(p.H204R)杂合变异。c.546dupA(p.L183Tfs*3)变异为文献报道的与Tay-Sachs病密切相关的已知变异：Akalin等[12]在1名中国Tay-Sachs病患者体内检测到该变异与另一变异(不详)以复合杂合形式存在；该变异为移码变异，会导致氨基酸三联密码子框发生改变，且该变异下游存在多篇移码变异致病的报道；未在正常人群数据库中检出。根据现有证据，该变异为疑似致病性变异。c.611A>G(p.H204R)变异同样为文献报道的与Tay-Sachs病密切相关的已知变异：Akli等[13]在1名Tay-Sachs病患者体内检测到该变异与另一变异(p.G428Lfs*4)以复合杂合形式存在；TOPMED数据库收录其频率为0.000 008；同时出现上述两个位点的复合杂合变异未见报道。

GM2神经节苷脂贮积症的临床表现主要有精神运动发育迟缓、眼底樱桃红斑、癫痫、肌张力异常、锥体束征阳性。本例患者入院时已经1岁，在生后4个月运动发育基本正常，然后逐渐出现运动发育倒退，反应迟钝，追听追视反应迟，易惊，四肢肌张力高，腱反射活跃。但本例患儿眼底并未见典型的樱桃红斑、抽搐表现，脑电图正常，头颅磁共振表现为双侧基底节对称斑片状异常信号。对患儿进行随访至2岁时开始出现脑电图异常，反复抽搐，给予妥泰、奥卡西平对症治疗患儿症状缓解。患儿14个月时经基因医学全外显子检测以及线粒体基因检测、血白细胞酶学检测后明确诊断，该患儿明确诊断时年龄明显晚于国外报道的平均诊断年龄。国内报道的确诊病例平均年龄在1岁以上，可见国内临床医师对该病的早期识别能力仍然比较低。

综上所述，GM2神经节苷脂贮积症发病率很低，目前国内关于该病的文献报道很少，临床极易漏诊、误诊。临床表现存在运动智力发育落后、眼底樱桃红斑、听觉过敏，婴儿期头颅影像学表现为基底节区信号以及脑白质异常信号的患儿均应怀疑本病。氨基己糖苷酶检测以及基因二代测序技术的应用对本病的诊断具有重要的参考意义。