围术期昼夜节律改变与剖宫产术后急性疼痛的关系及相关因素

陈声杰 张海燕 梁惠燕 卢梓颖 雷洪伊

1南方医科大学第二临床医学院（广州 510280）；2广东医科大学顺德妇女儿童医院（佛山市顺德区妇幼保健院）麻醉手术科（广东佛山 528300）；3南方医科大学珠江医院麻醉科（广州 520280）

2015年全球范围内共实施了近3 000 万例的剖宫产分娩［1］。虽然采用术后镇痛的治疗，但仍有高达21%～40%的患者在剖宫产术后经历了严重的急性疼痛［2］，研究表明［3-6］严重的术后急性疼痛与更高的产后抑郁、慢性疼痛发生率、更慢的活动恢复以及更差的新生儿照料有关。剖宫产的术式基本一致，对机体伤害性刺激的强度相类似，但剖宫产术后疼痛的程度以及其持续影响却存在较大的个体差异［7-8］，差异可能来源于妊娠、分娩、母乳喂养乃至社会等多种因素的交互作用，这增加了对剖宫产术后疼痛程度的预测和镇痛管理的难度。

近年来研究发现睡眠以及昼夜节律带来的体液因子以及疼痛敏感性的变化会影响疼痛的感知，相关的研究认为其可能影响术后疼痛［9-10］，但对于剖宫产术后疼痛的影响和相关性仍有待研究。深入研究围术期昼夜节律的变化与术后疼痛的关系，以期改善剖宫产患者的预后以及减低社会疾病负担。本研究探索围术期昼夜节律的改变与剖宫产术后急性疼痛以及围术期相关因素的关系。

1 资料与方法

1.1 研究对象本研究为双向性队列研究，经广东医科大学顺德妇女儿童医院（佛山市顺德区妇幼保健院）医学研究伦理委员会批准（批文号：2021072）并于中国临床试验注册中心注册（注册号：ChiCTRans2100050803）。收集并分析了2020年11月至2021年09月期间在广东医科大学顺德妇女儿童医院行剖宫产手术的患者临床资料。

纳入标准：（1）拟行剖宫产的产妇，年龄18～45 岁，体质量指数（BMI）18.5～30 kg/m2；（2）ASA分级Ⅰ-Ⅱ级。排除标准：（1）有腹腔手术史者；（2）术前有慢性疼痛及神经系统病变的患者；（3）有失眠病史或术前服用镇静药物的患者；（4）合并有精神疾病的患者；（5）有滥用阿片类镇痛药物的患者；（6）行椎管内麻醉以外麻醉方式的患者。退出标准：（1）手术过程中并行了除剖宫产外其他术式的患者；（2）术后并发严重感染者；（3）术后严重并发症进行二次手术者；（4）试验过程中发生必须立即终止试验的不良事件；（5）患者自控镇痛装置脱落或意外污染导致术后镇痛失效的。

共394 例患者符合入组条件，因各种原因排除及退出后，最终纳入统计分析的148 例患者中，暴露组为21 例，对照组为127 例。对照组的体质量、BMI 较暴露组高，年龄、产次、身高未见明显差异（表1）。

表1 暴露组与对照组患者一般资料比较Tab.1 Comparison of general data between exposed group and control group±s

表1 暴露组与对照组患者一般资料比较Tab.1 Comparison of general data between exposed group and control group±s

指标年龄身高体质量BMI（kg/m2）产次暴露组（n=21）31.14±6.04 160.17±4.62 67.42±7.15 26.12±2.10对照组（n=127）31.03±4.88 160.49±4.17 71.16±6.07 27.53±2.52 t/Z 值0.153-0.524-2.541-2.853 0.455 P 值0.879 0.600 0.012 0.005 0.841 1 2 3 14 7 0 81 40 6

1.2 研究方法依据患者分娩前及分娩3 d后清晨型和夜晚型问卷自评表（Morningness-Eveningness Questionnaire Self-Assessment Version，MEQ-SA）的结果分组，两次问卷结果类别不同的患者归为围术期昼夜节律改变组（暴露组），相同的为围术期昼夜节律不变组（对照组）。MEQ-SA［11］为一份包含19 条单选题目的量表，每题包含0～6 分不等的分数，被测对象回答完问题后，将每题分数相加，总分在16～86 分之间，根据得分不同，可以将被测对象归类到绝对夜晚型、中度夜晚型、中间型、中度清晨型及绝对清晨型5 种昼夜节律类型中。

术式均为子宫下段剖宫产术，麻醉方式均采用硬膜外腔蛛网膜下腔联合阻滞技术。患者入室后常规监测无创血压、心电图及血氧饱和度，于L3-4 椎间隙穿刺，在蛛网膜下腔注入以脑脊液等比重稀释至0.5%的罗哌卡因18～20 mg，并留置硬膜外管，麻醉后如收缩压下降超过麻醉前基线20%，间断给予50～100 μg 去氧肾上腺素，术毕硬膜外给予吗啡1～2 mg，术后采用患者自控静脉镇痛（patient controlled intravenous analgesia，PCIA），PCIA配方为：布托啡诺8～10 mg+昂丹司琼8 mg，用0.9%生理盐水稀释至200 mL，背景剂量4 mL/hr，自控剂量0.5 mL，锁定时间15 min。

1.3 观察指标记录患者的年龄、身高、体质量及产次等作为基本信息。所有患者于术后1 d 及3 d的静息状态使用数字评定量表（numerical rating scale，NRS）评分记录疼痛程度，术后当晚的医源性睡眠中断次数（定义为22 时至翌日6 时期间护理记录中记载的因医疗或护理原因对患者进行操作的次数）。

1.4 样本量计算依据预试验中术后第3 天的急性疼痛NRS 评分的情况计算样本量，其中μ1=1.81，μ2=1.25，σ=0.632，以双侧α=0.05，1-β=0.8，n1：n2=4∶1，估算样本量n1=52，n2=13，总样本数至少为65 例。

1.5 偏倚及控制主要指标偏倚及控制措施：（1）疼痛评估由对本研究不知情的麻醉护士进行并收集数据，减少信息偏倚；（2）双人录入数据，并进行一致性检验；（3）睡眠中断次数于术后由护理文书系统中提取，减少主观误差。

1.6 统计学方法采用SPSS 25.0 软件进行统计学分析。正态分布计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用t检验或方差分析；非正态分布计量资料以中位数（四分位距）表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验。计数资料以例（%）表示，比较采用χ2或Fisher 确切概率法检验，多组资料事后两两比较使用Bonferroni 法修正P值。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 MEQ-SA 及NRS 评分两组患者的术后3 d疼痛NRS 评分、术前及术后MEQ-SA 评分没有显著差异，暴露组术后当晚医源性睡中断次数及术后1 d疼痛NRS评分显著高于对照组（P＜0.05，表2）。

表2 两组间MEQ-SA 及NRS 评分的比较Tab.2 Comparison of MEQ-SA and NRS scores between two groups M（Q）

2.2 分层分析以病例是否为经产妇进行分层，在经产妇亚组中，暴露组的体质量、BMI 及术后1 d疼痛NRS 评分显著高于对照组（P＜0.05），其他结果组间差异无统计学意义。在初产妇亚组中，暴露组术后当晚医源性睡眠中断次数显著高于对照组（P＜0.05），其他结果两组差异无统计学意义（表3）。

表3 经产妇与初产妇间分层比较Tab.3 Stratified comparison between multiparous and primipara ±s

表3 经产妇与初产妇间分层比较Tab.3 Stratified comparison between multiparous and primipara ±s

经产妇初产妇指标年龄身高体重BMI术前MEQ-SA 评分［M（Q）］术后MEQ-SA 评分［M（Q）］夜间干预次数［M（Q）］术后1 d NRS 评分［M（Q）］术后3 d NRS 评分［M（Q）］暴露组（n=7）32.72±6.63 160.13±5.00 65.15±6.47 25.40±2.34 41（20）47（15）3（1）3.0（1.0）1.5（1.0）对照组（n=46）32.91±5.11 160.44±5.00 71.56±5.08 27.92±2.31 46（16）46（14）3（1）3.0（1.0）2.0（1.0）t/Z 值-0.082-0.133-2.988-2.637-0.381-0.986-1.795-2.242-1.051 P 值0.935 0.897 0.004 0.011 0.703 0.324 0.073 0.025 0.293暴露组（n=14）30.49±5.83 160.68±4.55 68.55±7.44 26.51±1.97 55（21）50（14）4（2）3.5（1.0）2.0（1.5）对照组（n=81）29.90±4.41 160.07±4.42 70.91±6.59 27.75±2.63 51（10）52（11）2（1）3.0（0.5）1.5（1.0）t/Z 值0.368 0.519-1.224-1.674-0.515-0.373-2.460-0.985-1.591 P 值0.714 0.605 0.224 0.098 0.606 0.709 0.014 0.325 0.112

以手术开始时间（8-12 时、12-17 时及17 时-翌日8 时）进行分层，在经产妇中，两组患者的手术开始时间差异无统计学意义，在初产妇中，对照组病例手术开始时间分布于早上及下午时间段的更多，且差异有统计学意义（P＜0.05，表4）。

表4 不同手术开始时间的分层比较Tab.4 Stratified comparison of different operation start times 例（%）

2.3 多因素logistic 回归分析纳入年龄、身高及夜间干预次数等构建多因素logistic 回归方程。结果发现：体重越低，围术期昼夜节律改变的风险越高（OR=0.93，95%CI：0.89～0.97，P＜0.001）；术后当晚医源性睡眠中断次数越多，围术期昼夜节律改变的风险越高（OR=1.89，95%CI：1.09～3.27，P=0.024）；术后1 d 疼痛NRS 评分越高，围术期昼夜节律改变的风险越高（OR=2.25，95%CI：1.10～4.61，P=0.026）；相对于其他术前昼夜节律类型，术前昼夜节律为中间型的患者，围术期昼夜节律改变的风险更低（OR=0.12，95%CI：0.02～0.58，P=0.009，表5）。

表5 围术期昼夜节律改变危险因素的logistic 回归分析Tab.5 Logistic regression analysis of risk factors for circadian rhythm changes in the perioperative period

3 讨论

术后急性疼痛包括躯体痛和内脏痛，通常持续不超过3～7 d，损伤部位的刺激性神经末梢冲动传入（外周机制）及中枢神经系统对疼痛的阈值改变（中枢机制）共同决定了疼痛的程度。术后的医疗及护理操作可能会导致意外的医源性的睡眠中断，从而导致围术期的昼夜节律紊乱加重术后疼痛的程度。在本研究中，有14.2%的患者在经历剖宫产手术后出现了昼夜节律类型的改变而被归入暴露组中，其体质量及BMI 值较低，术后第1 天疼痛NRS 评分及术后当晚医源性睡眠中断次数显著也高于对照组患者，提示围剖宫产手术期间昼夜节律改变与体质量、睡眠中断及术后急性疼痛程度存在相关性。这一发现与既往研究［12-13］中睡眠剥夺会增加疼痛的敏感性的现象以及昼夜节律调节基因MTNR1B 变异相关的脂肪代谢异常导致的BMI 差异相吻合。

在以是否经产对患者进行分层的亚组分析中，结果出现明显的异质性，在初产妇人群中，体质量、BMI 及术后1 d 疼痛评分在两组间差异无统计学意义，仅术后当天医源性睡眠中断次数与昼夜节律改变的发生存在显著关系，而经产妇人群中，则出现完全相反的相关性结论，这提示了在睡眠中断-昼夜节律改变-急性疼痛加重这一关系链上，其内在关系可能存在受到年龄、是否经历分娩或生活习惯等因素的额外影响。这在一些针对年龄与视交叉上核（suprachiasmatic Nucleus，SCN）的昼夜节律输出的关联性的动物研究［14］中也有类似的发现，但其内在机制能否适用于人类上，目前仍言之尚早。为进一步探索与昼夜节律改变的围术期相关因素，本研究以手术开始时间进一步作分层分析，结果发现在经产妇人群中，手术开始时间处于不同时间段的人数分布差异无统计学意义，而在初产妇人群中，对照组病例手术开始时间分布于早上及下午时间段的更多，结合该组人群中昼夜节律改变仅与医源性睡眠中断次数有关，考虑有可能是在夜间手术后存在频繁的临床及护理操作，对患者的睡眠产生了反复的干扰，导致其出现了围术期昼夜节律改变。

通过对围术期相关因素的logistic 回归分析，发现术前患者MEQ-SA评分的类型属于中间型以及体重较质量的患者发生围术期昼夜节律改变的风险比较低，这与既往关于肥胖女性Cry1rs2287161 基因多态性相关的瘦素水平及昼夜节律类型的研究［15-16］中发现极端昼夜节律患者较少出现肥胖及瘦素抵抗情况相吻合。

昼夜节律作为人类病理生理过程中重要的一环，尽管已有相当多研究证明其与代谢［17］、心血管疾病［18］及骨代谢［19］等的发病及疾病进展有关。但遗憾的是，在目前的临床管理中，尚未得到广泛重视，本研究通过对临床剖宫产病例的队列研究，发现了昼夜节律的围术期改变是真实存在的，而且与术后急性疼痛及医源性的睡眠中断均有一定的关联，其内在机理及信号通路等仍需进一步研究去明确。围术期团队应该更多关注昼夜节律差异或变化可能导致术后疼痛变化，探索如通过光照治疗调整术前昼夜节律类型或根据手术时间调整术后医嘱执行时间等措施，减少医源性的睡眠中断，提高术后镇痛的效果及改善患者的围术期预后。