氨甲环酸关节腔周围注射与关节腔灌注在全膝关节置换术中的疗效比较

张军 满家政 冯仕明 马超 王涛

东南大学附属徐州市中心医院骨科（江苏徐州 221009）

膝关节骨性关节炎（knee osteoarthritis，KOA）是老年人最常见的膝关节疾病，据统计中国膝关节骨性关节炎占比高达8.1%［1］。对于终末期膝关节骨性关节炎，全膝关节置换术是目前最佳的治疗方法，其可以缓解患者疼痛、改善患肢功能，假体15年以上生存率达到92%～98%［2-4］。全膝关节置换术后出血是目前该手术的常见并发症，研究表明围手术期出血量可及800～1 800 mL，约10%～38%的患者需输异体血，医疗费用增加的同时，传播感染性疾病等相关问题也相继出现［5-7］。

目前，氨甲环酸是临床中最常使用的止血药物之一。氨甲环酸是通过赖氨酸合成的衍生物，通过阻断纤溶酶原的赖氨酸结合位点来抑制纤溶，从而达到止血作用［8］。氨甲环酸可以通过口服、静脉、关节腔周围注射、关节腔灌注等方式给药［9-10］；经口服或静脉途径给药为全身用药，虽然可显著减少术后失血，但也可能伴有全身不良反应，如恶心、术中低血压、静脉血栓栓塞（VTE）等［11］。对于有静脉血栓栓塞病史、冠心病或缺血性脑血管疾病等高危血栓栓塞患者，全身应用氨甲环酸仍缺乏循证医学支持［12］。局部应用主要分为关节腔周围注射与关节腔灌注两种方式［13］。关节腔灌注［14］是在膝关节置换伤口闭合后，通过引流管注射氨甲环酸，夹持引流管数小时来起到止血作用，但引流管的放置存在逆行感染的风险；既往研究［15］发现，关节腔周围注射氨甲环酸可有效减少术后血红蛋白和红细胞压积下降，全身不良反应低且不增加静脉血栓形成的风险。尽管两种局部给药方式被证明可减少术后出血，但最佳的止血方式仍存在争议。因此，本文采用随机对照研究，比较全膝关节置换术中氨甲环酸关节腔周围注射和关节腔灌注两种方式在减少术后出血的有效性，为临床工作提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料本研究通过东南大学附属徐州市中心医院伦理委员会审批，患者或家属签署知情同意书。选取2018年6月至2020年2月我院收治的膝关节骨性关节炎患者。纳入标准：55～75 岁；Kellgren-Lawrence［16］Ⅲ、Ⅳ级骨关节炎行全膝关节置换术，且术前炎症指标正常；术前血红蛋白男性≥120 g/L，女性≥110 g/L；术前无输血；术前凝血功能正常。排除标准：术前口服阿司匹林、利伐沙班等抗血小板、抗凝药；肝肾功能不全；既往有血栓病史；对氨甲环酸有禁忌证者：滑膜炎严重，术中行广泛滑膜切除；术中更换关节置换假体；术中骨折、神经血管损伤、心肌梗死、脑梗、肺栓塞等。根据纳入及排除标准，采用随机数字表法随机分为观察组（关节腔周围注射）和对照组（关节腔灌注）各66 例患者，具体分组见图1。两组患者年龄、性别、侧别、BMI、术前Hb、术前HCT 和K-L分级差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。

图1 两组患者分组流程图Fig.1 Flow chart of patient grouping for two groups

表1 观察组和对照组患者基本情况Tab.1 Basic situation of the observation group and the control group ±s

表1 观察组和对照组患者基本情况Tab.1 Basic situation of the observation group and the control group ±s

组别观察组对照组t/χ2值P 值例数66 66年龄（岁）66.73±3.93 66.24±3.52 1.203 0.233性别（例）男27 28 0.031 0.860女右39 38侧别（例）左23 31 2.006 0.157 43 35 BMI（kg/m2）28.30±1.48 28.13±1.66 1.135 0.260术前Hb（g/L）127.82±6.94 126.20±6.19 1.502 0.138术前HCT（%）39.41±2.95 39.96±2.91-1.747 0.085 Kellgren-Lawrence（例）Ⅲ级20 18 0.148 0.701Ⅳ级46 48

1.2 方法

1.2.1 样本量估计以总失血量为主要指标，基于预实验结果，数据呈正态分布，标准差约为300 mL。假设关节腔周围注射组比关节腔灌注组术后出血降低或增加150 mL 或以上在临床上认为有意义。设定功效为80%，α=0.05（双侧），两组样本量接近1∶1，则每组所需样本量至少约为63 例。假设研究中存在10%的患者退出，每组至少需要样本70 例。

1.2.2 手术方法所有手术均由同一主刀医师完成，主刀医师对分组情况完全未知。患者取仰卧位，静吸复合麻醉后，患肢大腿根部常规上气囊止血带，消毒铺巾后驱血带驱血，采用膝关节皮肤正中切口+内侧髌旁入路进入关节腔，外翻髌骨，行髌骨成型+去神经化处理；屈曲膝关节，切除部分髌下脂肪垫，松解胫骨内侧边缘关节囊，咬除关节周围增生骨赘，切除前后交叉韧带及半月板，暴露胫骨平台；模具依次截骨后，冲洗枪冲洗骨面及周围软组织，膝关节假体采用春立公司的PS 假体，予骨水泥固定，置入衬垫。放置一根引流管，膝关节屈曲位缝合切口。

观察组：放置引流管之后、缝合关节囊之前，在股内侧肌、股外侧肌、髌上囊、后侧关节囊、内外侧半月板周围软组织注射氨甲环酸（10 mg/kg 溶于30 mL生理盐水），手术切口缝合后，引流管不夹闭。

对照组：手术切口缝合后，通过引流管向关节腔内注射氨甲环酸（10 mg/kg 溶于30 mL 生理盐水），引流管夹闭2 h 后打开。

1.2.3 术后处理术后予二代头孢预防感染3 d，依托考昔和盐酸曲马多联合镇痛；术后8 h 开始依诺肝素4 000 IU ih/d 及弹力袜预防下肢深静脉血栓；足跟部垫高，股四头肌等长收缩，踝泵运动；术后24 h 两组患者均拔除引流管。

1.3 观察指标根据Nadler方程［17］计算总血容量。总血容量（男性）=0.366 9×身高（m）3+［0.032 19×体质量（kg）+0.604 1］；总血容量（女）=0.356 1×身高（m）3+［0.033 08×体质量（kg）+0.183 3］；总失血量采用Gross 方程［18］计算：总失血量=1 000×总红细胞损失量/（红细胞比容术前+红细胞比容术后第3 天的平均值）；总红细胞损失量：总血容量×（红细胞比容术前-红细胞比容术后第3 天）隐性失血量=总失血量-引流量-术中失血量+输血量。

记录术后第5 天及第10 天NRS 疼痛评分、大腿、髌上及小腿周径；术后第3 天查血常规、术后第7 天查D-二聚体，下肢彩超；记录输血率、输血量和切口感染情况。

1.4 统计学方法采用SPSS 19.0 统计软件进行分析。计量资料以均数±标准差表示，采用独立样本t检验；计数资料以例（%）表示，采用χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 总失血量、术后24 h 引流量、术后第3 天隐性失血量两组患者术后总失血量和术后第3 天隐性失血量差异无统计学意义（P＞0.05）。术后24 h引流量，观察组明显多于对照组，差异有统计学意义（P＜0.001），见表2。

表2 两组患者总失血量、24 h 引流量、隐性失血量比较Tab.2 Comparison of total blood loss，24-hour drainage volume and hidden blood loss between the two groups x±s，mL

2.2 疼痛评分、下肢周径两组患者术后第5 天及第10 天NRS 疼痛评分、大腿周径、髌上周径、小腿周径差异均无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3 两组患者术后第5 天、第10 天NRS 评分、下肢周径比较Tab.3 Comparison of numerical rating scale and the circumference of the leg between the two groups on the 5th and 10th dayafter operation ±s

表3 两组患者术后第5 天、第10 天NRS 评分、下肢周径比较Tab.3 Comparison of numerical rating scale and the circumference of the leg between the two groups on the 5th and 10th dayafter operation ±s

组别观察组对照组t 值P 值NRS 评分第5 天1.94±2.43 2.56±2.62 1.392 0.169下肢周径第5 天下肢周径第10 天第10 天1.82±2.38 2.43±2.55 1.441 1.555大腿108±3.6 107±4.3 0.322 0.748髌上96±4.1 95±3.6 0.942 0.350小腿89±2.4 88±3.9 1.696 0.095大腿104±3.2 103±2.9 1.922 0.059髌上93±3.5 91±4.3 1.581 0.119小腿86±2.4 84±3.1 1.860 0.068

2.3 D-二聚体、肌间静脉血栓两组患者术后第7 天查D-二聚体和下肢动静脉彩超，发现观察组出现下肢肌间静脉血栓2 例，对照组3 例，两组患者发生下肢血栓风险差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。

表4 两组患者术后第7 天D-二聚体及下肢血栓情况比较Tab.4 Comparison of D-dimer and lower limb thrombosis between the two groups on the 7th day after operation

2.4 并发症术后仅观察组有2 例患者予红细胞悬液2 U 输血治疗；术后第7 天复查双下肢动静脉彩超，观察组2 例、对照组3 例患者出现肌间静脉血栓，予6 000 IU 依诺肝素每12 h 皮下注射，1 周内非负重功能锻炼；两组患者均未发生切口感染 及肺栓塞情况。

3 讨论

近些年，氨甲环酸是髋膝关节置换术中用于减少手术失血及降低输血率最常用的止血药之一，其通过可逆性地阻断纤溶酶原上的赖氨酸结合位点，导致纤溶酶原不能转变为纤溶酶，从而有效抑制纤维蛋白溶解、产生止血作用［19-20］。在本次研究中，本研究发现全膝关节置换术中观察组与对照组在总失血量和隐性失血量方面，两种方法无明显差异；但观察组术后引流量明显多于对照组，差异有统计学意义。

关节腔灌注是在创口闭合后，通过引流管注射氨甲环酸，引流管夹持引起的填塞效应，进一步减少关节内出血［21-22］。而PINSORNSAK 等［23］、YOZAWA 等［15］学者研究发现，在全膝关节置换术中关节腔周围注射氨甲环酸可以减少术后引流量，减少血红蛋白丢失，有利于减少术后出血。本研究的结果显示，观察组术后引流量明显多于对照组，对照组关节内止血效果优于观察组，这也说明通过引流管灌注氨甲环酸并夹持引流管，这种填塞止血的作用优于不夹持引流管的关节腔周围注射方式。PINSORNSAK 等［23］学者通过Meta 分析评价引流管对全膝关节置换临床疗效的影响，纳入836 例患者，其中引流组为429 例，未引流组为407 例，结果发现全膝关节置换后引流组血红蛋白较未引流组明显减少，同时失血量和输血率引流组较未引流组明显增加，差异有统计学意义。考虑原因是假体周围存在间隙，渗血通过引流排出，而关节内血肿的填塞作用消失，降低了关节腔内的压力，而置换后不放置引流管可以使关节腔内积血形成压力，从而减少继续出血。但此次研究中，观察组引流管阻塞0 例，对照组3 例，这种阻塞可能跟引流管夹闭后大量血凝块阻塞管口引起。唐健等［24］发现，膝关节置换术后24 h 内引流管引流头的细菌培养均为阴性，而留置48 h 细菌培养出葡萄球菌，提示引流管存在逆行感染的风险，且随留置时间的延长其发生几率越大。由于在并发症及结果方面没有明显差异，且引流管存在逆行感染的风险，美国骨科医师学会（AAOS）临床实践指南不建议在全膝关节置换术中放置引流管［25］。另外也有相关文献表明，在全膝关节置换术中放置引流管，在患者预后方面并没有明显优势改变［24］。本研究中，两组患者均使用引流管进行术后引流量的比较，虽然对照组术后引流量少，关节内止血优于观察组，但仍需考虑引流管堵塞及逆行感染等相关风险。

目前已有大量文献［26-28］证实，围手术期使用氨甲环酸可有效减少术后出血，并能抑制血清炎性介质肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-8（IL-8）、白细胞介素-10（IL-10）等炎症因子的生成。虽然氨甲环酸的抗炎作用能更好地减轻疼痛和肿胀，理论上关节腔周围注射比关节腔灌注给药更强，但本研究发现两组患者术后第5 天和第10 天NRS 评分及下肢周径无明显差异。WONG 等［29］研究发现，全膝关节置换术中局部应用氨甲环酸，在减轻患者术后疼痛、肿胀方面并没有优于对照组。与既往研究符合，全膝关节置换术中氨甲环酸的使用并不能减轻疼痛与肿胀。氨甲环酸经口服、静脉等全身用药方式存在深静脉血栓发生的风险，在此项研究中，两组患者均无深静脉血栓及肺栓塞发生，仅少量患者出现肌间静脉血栓，局部用药比全身用药止血效果相当且风险较低。

本研究仍存在以下不足：（1）随访时间仅为术后10 d，虽然两种方式短期随访都能有效减少术后出血，但长期随访可能存在不同的临床结果；（2）对于肺栓塞的发生仅仅通过临床表现进行统计，后期可以利用肺动脉CTA 评估肺栓塞，为血栓形成风险提供详细评估；（3）在本研究中，两组患者都置入引流管便于进行关节内出血的比较，虽然対照组的填塞效应减少了关节内出血，若观察组不放置引流管，也应该存在关节内的填塞效应，此时止血效果未知，后期可进一步研究不放置引流管的比较。综上所述，全膝关节置换术中关节腔周围注射与关节腔灌注氨甲环酸，术后总失血量没有明显差异；虽然不能得出关节腔周围注射在减少术后出血方面可以替代关节腔灌注的结论，但笔者认为关节腔周围注射氨甲环酸是一种术后不需放置引流而减少出血的方法。