通过最低抑菌浓度等参数计算抗菌药物给药剂量

刘小会，宁永忠

1 国家儿童医学中心首都医科大学附属北京儿童医院药学部，北京 100045；2清华大学附属垂杨柳医院检验科，北京 100022

抗菌药物（antimicrobial agents）是治疗微生物感染的特异性药物，其使用剂量可以通过个体经验、动物模型、血药浓度测定值、蒙特卡罗模拟（Monte Carlo simulation，MCS）等方式确定。在抗菌药物体外试验中，微生物学实验室可以测定抗菌药物的最低抑菌浓度（minimal inhibitory concentration，MIC），即能够抑制细菌、真菌等微生物繁殖的最低浓度。类似概念还有最低杀菌浓度（minimal bactericidal concentrations，MBC），即杀灭该微生物的最低浓度。理论上，MIC是感染性疾病药效学（pharmacodynamic，PD）的学科基础。其实际临床作用包括：①提示耐药机制。②选择药物。③辅助确定剂量。④辅助确定给药方式。⑤预测治疗效果。⑥判断预后。⑦对疗程的提示。

相关文献中[1～2]，通过蒙特卡洛模拟积累了PD参数的信息。该模拟的一般思路是在有限数量个体（如形成感染模型的实验动物）、明确的微生物种属和MIC、明确的药物种类给药剂量和给药方式等情况下，确定PD的相关参数，如曲线下面积（area under the cure，AUC）、峰值浓度（Cmax）等，并通过统计模拟方式扩大到一般群体。通过这些PD参数，设定达标概率（probability of targe attainment，PTA），可以进一步优化临床用药。而本研究尝试逆推上述思路，即通过PTA、患者药动学（pharmacokinetic，PK）参数、MIC等，来确定抗菌药物给药剂量。现就研究领域用MIC等参数计算给药剂量的文献进行综述。

1 第1层：单纯MIC变量确定给药剂量的实际病例

第1层的2例病例均来自美国临床与实验室标准研究所药物敏感性试验分委员会官网信息[3]。

病例1：女性患者，54岁。诊断为铜绿假单胞菌菌血症。微生物学实验室报告左氧氟沙星对该菌的MIC值为2μg/ml，在敏感范围内。患者的肌酐清除率（creatinine clearance rate，Ccr），80 ml/min用以评估肾功能在正常水平。住院期间，给予静脉用哌拉西林钠他唑巴坦钠治疗。好转后出院，医生改用口服左氧氟沙星进行降阶梯治疗，需要确定此给药剂量。

通过参照医院获得性细菌性肺炎患者的临床研究进行分析[4]，当左氧氟沙星AUC/MIC至少达到87时，该药对病原菌的清除率（clearance，Cl）更高。MIC值为2μg/ml，经过计算可知，AUC为174mg●h/L。理想情况下，群体PK分析应该是在与问题患者匹配或相似的人群中进行。如病例1使用社区获得性严重感染患者组的方程式[5]，即Cl=5.945+种族+（～0.032×年龄）+（Ccr ×0.07）。实际计算，即 Cl=5.945-1.486+（～0.032×54）+（80×0.07）=8.331L/h，而AUC=剂量/Cl，故剂量=174×8.331=1449.594mg，几乎是最大日剂量750mg的2倍。因此，结论是不能用左氧氟沙星。

病例2：女性患者，72岁。诊断为肺炎克雷伯菌肺炎。Ccr为45ml/min，环丙沙星MIC值为 0.25μg/ml。 目标AUC/MIC 为 87， 经过计算可知AUC为21.75mg●h/L，应用一个Ccr和ClT相关的群体PK方程来计算[6]。该方程来源于44例老年下呼吸道感染患者，方程：ClT=8+0.21×Ccr=17.45L/h，AUC=剂量/Cl，故剂量=21.75×17.45=379.538mg。因此，结论是该患者500mg，q12h的剂量够用。应避免750mg，q12h的剂量，以降低老年患者的潜在剂量相关毒性。

上述病例的计算思路：①确定PTA。②达标概率确定后，对应菌种和药物的AUC/MIC已知。③实验室报告MIC后，AUC已知。④AUC=剂量/Cl，如果总清除率已知，则可以计算得到剂量。2例病例分别展示了剂量过大（不可应用）、避免了较大剂量（可应用）的两类过程与结果。说明基于MIC等计算给药剂量，逻辑上是可行的。

在已发表的文献中，如国内对米卡芬净治疗念珠菌的研究[7]，模拟了9种不同的剂量方案，将3种维持剂量分为3组处方（A～C组）。使用PK和PD数据，对5000例受试者进行了蒙特卡洛模拟，以模拟米卡芬净的浓度～时间曲线，计算靶点PTA和AUC/MIC靶点的累积反应分数（cumulative fraction of reaction，CFR）。 设定PTA≥90%。①白念珠菌和光滑念珠菌（AUC/MIC=5000）， MIC值≤0.008 mg/L时，所有负荷剂量方案的PTA均能≥90%。MIC值≤0.008mg/L时，任何方案的PTA （AUC/MIC=3000）均超过90%。②MIC＜0.016 mg/L时，只有加载剂量方案的PTA超过90%。③对于近平滑假丝酵母菌（AUC/MIC=285），在B 组（150 mg维持剂量）和C组（200 mg维持剂量）加负荷剂量方案中，实现PTA≥90%的最大MIC值均为0.25mg/L。④MIC＞0.25 mg/L时，无法达标。米卡芬净负荷剂量1.5倍的给药方案，更适合ICU念珠菌感染患者。

2 第2层：MIC变量结合1个PK参数变量，确定给药剂量和给药方式

一项研究[8]，纳入39例接受环丙沙星治疗的成人重症监护病房（ICU）患者，根据危重患者的肾功能和病原体易感性，制定环丙沙星的给药算法。2次共收集了531份环丙沙星样品。肾功能是环丙沙星Cl的重要协变量。AUC/MIC＞125时可以实现PTA。如图1所示，通过MIC与肾功能的情况，来确定给药剂量。

图1 不同给药方案和4种不同最低抑菌浓度MIC下MDRD达到目标的概率与肾功能的关系

图1A～D分别是MIC=0.064、0.125、0.25mg/L和0.5mg/L时的情形。不同颜色的曲线代表剂量和给药方式。由图1A可知，MIC=0.064mg/L时，若MDRD在125ml/min以下，400mg，q24h，即可达标。由图1B可知，MIC=0.125mg/L时，若MDRD在100ml/min以下，400mg，q24h，不能达标；400mg，q12h，可达标。以此类推。

据此，该文献给出了一个实用性的图示，见图2。在已知MIC和MDRD 2个变量的情况下，药物剂量和方式可以确定。提示该研究提供了一种新的环丙沙星给药算法，即为了达到足够的靶点，环丙沙星的剂量应基于肾功能和病原体MIC进行计算。对于较不敏感的病原体和肾脏Cl高的患者，需要比标准许可剂量更高的剂量才能达标。在肾功能受损的情况下，400mg/d的剂量（目前推荐）不会使较不敏感的病原体达到足够目标。

图2 基于肾功能和MIC的环丙沙星给药算法

第1层示例：基于MIC 1个变量计算给药剂量在逻辑上完全可行。由此，引入第2个变量，理论上也应是可行的。而上述案例是在MIC变量的基础上引入Ccr变量（第1层也涉及此内容，但此值不是变量，按常量处理）进行计算。结果显示，该思路现实可行，理论结果基本可信。但相关结果、结论还需要设计前瞻性试验来进一步进行验证。

3 第3层：基于MIC变量，综合多个参数变量计算给药剂量和方式

Song等[9]对血液系统恶性肿瘤患者治疗用万古霉素（vancomycin，VAN）每日剂量（vancomycin daily dose，Dvan）进行研究，将患者病理生理学参数、微生物敏感性、VAN PD参数、剂量参数等整合在一起。设定PTA达到90%，对应AUC24/MIC为400～600（假设MIC值为1mg/L，通过肉汤微量稀释法检测），提示可治疗发生在目标患者中的感染。蒙特卡洛模拟的结果最常报道为：①剂量方案获得具有特定MIC的细菌分离株的目标暴露可能性，即PTA。②剂量方案获得具有集合MIC的细菌群体的目标暴露的总体概率，即CFR。PTA或CFR最高的方案是最佳方案，因为其将提供最高的可能性，以获得细菌分离株或群体的目标暴露。在抗菌药物治疗中，CFR和PTA经常用来衡量1个剂量方案的临床可接受性。90%的PTA或CFR在临床上认为可以接受。基于蒙特卡洛模拟，确定Dvan模型工具。VAN剂量动态调整的制定过程如图3所示。包括以下4个步骤：①通过实验室测试评估患者的肾功能。②获取动态血清肌酐水平和病原体MIC或种类。③通过Cockcroft-Gault方法计算动态Ccr水平（1976年由Cockcroft和Gault确立）。④获得具有明确MIC的分离物（见图4）或病原体种群（见图5）中的动态Dvan，以计算动态VAN给药方案。利用建立的Dvan模型对VAN进行预测，构建了针对细菌感染和血液系统恶性肿瘤的目标患者的VAN～剂量图解工具，并阐述了VAN剂量动态调整的制定过程。该研究为模拟人群中使用的VAN剂量方案的制定提供了具有指示性、针对性和特异性的参考。

图3 剂量动态调整监测步骤

图4 基于蒙特卡洛模拟(n=5000，PTA为90%时，具有不同MIC的病原体分离株的VAN日剂量)

图5 基于蒙特卡洛模拟（n=5000，混合MIC在CFR为90%的病原体群体的VAN日剂量）

由图5可知，每日剂量q8h，Ccr10～30ml/min，MIC值为1、2mg/L和4mg/L时，剂量依次是270、530mg/d 和 1060mg/d；Ccr31～60ml/min时，剂量依次是740、1500mg/d和3000mg/d；Ccr增加到61～90ml/min时，剂量依次是1400、2800mg/d和5600mg/d。随着Ccr的持续增加，剂量到2000、4000mg/d和8000mg/d可能是必要的。而与q8h给药的剂量方案相比，q12h时为了达到预期的AUC24/MIC和PTA目标，需要额外给药约12%～18%。

由图5可知，对每日剂量q8h方案：Ccr 10～30 ml/min时，对于金黄色葡萄球菌（SA）、凝固酶阴性葡萄球菌（CNS）和溶血葡萄球菌（SH）人群约为250mg/d，表皮葡萄球菌（SE）人群约为360 mg/d；Ccr在 31～60m/min 时，SA、CNS、SE和SH人群的剂量分别为670、600、900mg/d和640mg/d；Ccr在61～90ml/min时，对应剂量分别 为 1300、1000、1600mg/d和1200mg/d，以达到预期的AUC24/MIC和CFR目标；当Ccr增加到91～120ml/min时，SA、CNS、SE和SH人群的剂量分别为2000、1400、2400mg/d和1700mg/d，才有可能达到预期的AUC24/MIC和CFR目标；当Ccr为121～150ml/min时，SH和CNS人群为2000mg/d，SE人群为3100mg/d，SA人群为2600mg/d可能是这些目标的必要条件。与q8h给药剂量方案相比，当q12h给药时，需要额外给予7%～20%剂量，以达到AUC24/MIC和CFR目标。

由于血液肿瘤系统患者特殊的生理学特性，抗菌药物的PK曲线失真，该人群中使用的2000mg/d的标准VAN剂量可能需要重新评估，尤其是对于Ccr高的患者和MIC高的菌株。基于PK/PD终点，数据支持治疗血液系统恶性肿瘤感染患者；标准2000mg/d的VAN剂量可能更适合于治疗由具有MIC≤1mg/L的分离株引起的葡萄球菌感染，且患者Ccr≤90ml/min。而耐受剂量为4000mg/d可能更适合治疗由MIC≤2mg/L的分离株引起的葡萄球菌感染，且患者Ccr≤90ml/min。所以建议将其作为初始方案，再根据血药浓度进一步进行评估调整，来平衡有效性和安全性。

第3层是基于多变量进行的剂量计算，逻辑上已经无可争议。现实中需要通过具体部位和病原、抗菌药物作用性质、计算时具体变量的性质及其变化程度范围是否真实可测等来综合设计。且实际应用比较复杂、计算量大，因此需要引入模型，甚至引入统计变化概率进行计算。结论也需要进一步开展前瞻性研究来进行验证。未来如果可以打通环节，如将实验室MIC反馈给医院信息系统（hospital information system，HIS）后，结合患者具体参数，可以直接报出建议的给药剂量。

4 3个层次的总结

综上，抗菌药物剂量的确定，正在从依赖经验、单纯依赖PK参数等方式，逐渐过渡到基于PD参数和病原菌MIC等信息进行确定。MIC是出发点，是分析计算的前提基础。同时，也需要考虑患者个体的参数，如Ccr等。纳入的参数越多，模型越复杂，结果越有可能具有个体化指导性。此类方式也存在一些问题，如因为经验治疗时还不知道病原菌种属及其MIC结果，对经验治疗的价值小。但其对靶向治疗，尤其是治疗无效、迁延不愈等情况的剂量调整价值很大。目前，高MIC需要调整剂量，已经是业界共识[10～13]。相关研究表明[14～15]，基于 MIC和PD参数的剂量确定方式，优于单纯基于PK参数的方式。未来我们将会进一步开展研究，以期有更多的数据支持从MIC等参数到计算剂量的靶向治疗理念。