99例注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠不良反应报告分析

辛丽丽，张祥芳，王烁烁

兰陵县市场监督管理局药品警戒中心，临沂 277700

注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠是一种β～内酰胺酶抑制剂复合制剂，由哌拉西林钠与他唑巴坦钠以8∶1的配比组成。哌拉西林钠属于酰脲基青霉素类抗菌药物，其作用机制是通过影响青霉素结合蛋白革兰阳性菌（G+）和革兰阴性菌（G～）在细胞壁的合成，从而达到抑菌作用[1～2]。G+和G～杆菌都能产生β～内酰胺酶，作用于β～内酰胺类抗菌药物，从而使细菌产生耐药性。哌拉西林钠对β～内酰胺酶不稳定，而他唑巴坦钠是一种β～内酰胺酶抑制剂，其可通过对β～内酰胺酶的抑制作用来降低部分病原体对哌拉西林钠的耐药性，提高哌拉西林钠的抗菌活性[3～4]，从而拓宽了抗菌谱。

注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠是较为广谱的抗菌药物，耐β～内酰胺菌敏感性强，临床主要应用于下呼吸道感染、皮肤组织感染、泌尿系统感染、败血症以及混合性感染。通过查阅说明书及参考文献，注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠药品不良反应（adverse drug rection，ADR）主要包括皮肤及皮肤附件疾病（皮疹、瘙痒等）、胃肠疾病（腹泻、恶心、呕吐等）、心血管疾病（胸闷、心悸）。本研究对山东省临沂市兰陵县药品不良反应监测数据库中99例ADR报告进行科学严谨的统计分析，目的在于了解本地区ADR发生类型及防范措施，保障临床用药安全合理。

1 资料与方法

1.1 资料来源

本研究ADR报告来源于2018～2021年山东省临沂市兰陵县药品不良反应监测中心数据库，报告数量为99例。因果关系评价为肯定、很可能和可能。注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠为怀疑用药。

1.2 研究方法

采用回顾性分析方法，分别对99例ADR患者的年龄和性别、用药原因、用法用量、ADR发生时间、严重ADR报告、ADR累及系统器官及主要临床表现、ADR转归和关联性评价等方面进行统计分析。采用Excel办公软件和手工检索对数据进行统计和分析。

2 结果

99例ADR报告中，严重的ADR 15例，新的、一般的ADR 9例，一般的ADR 75例。

2.1 年龄和性别

99例ADR报告中，男性54例（54.54%），女性45例（45.46%），男女比例为1.2∶1。表明ADR发生率男性高于女性。ADR发生年龄段0～5岁占比最高（37.37%），第2为51～70岁（32.32%），第3为71～90岁（15.15%）。

2.2 用药原因

根据说明书记载，注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠适应症为皮肤组织感染（如皮肤脓肿、糖尿病足），子宫内膜炎或盆腔炎性疾病，社区获得性肺炎（仅限中度），中、重度医院获得性肺炎（如医院内肺炎），敏感菌所导致的全身或者局部细菌感染（如下呼吸道感染、泌尿道感染、腹腔内感染、细菌性败血症、妇科感染、骨与关节感染、混合型感染）。99例ADR报告中，患者用药原因占前3位的是肺部疾病、支气管炎及肺部感染，共计71例（71.72%）；新生儿吸入性肺炎综合征、脑出血、感染性发热、泌尿道感染、丹毒、肺气肿、肠道病毒感染、恶性肿瘤合并感染、术后感染等，共计25例（25.25%）；上呼吸道感染、口腔炎症、鼻窦炎等，共计3例（3.03%），属于超适应症用药。

表1 ADR报告患者的性别和年龄分布 n（%）

2.3 用法用量

注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠药品说明书记载的用法用量中，给药方式包括缓慢静脉滴注（滴注时间20～30min以上）、静脉注射（至少3～5min）给药。成人与12岁以上的青少年：常用剂量为4.5g，q8h，加入0.9%氯化钠溶液稀释后缓慢静脉注射或静脉滴注。可根据病情严重程度和患病部位增减剂量，剂量范围为2.25～4.5g，q6h、q8h或q12h。在99例ADR报告中有1例患者，年龄90岁，无既往过敏史，因慢性阻塞性肺疾病入院就诊。在本院予以静脉滴注注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠3.375g+0.9%氯化钠溶液59ml，tid。在静脉滴注约40ml时，患者出现胸闷加重、憋喘、心慌、咽痒不适、全身皮肤潮红瘙痒，医嘱立即停药，予以对症治疗，20min后患者上述症状好转。此病例为给药频次超说明书推荐使用范围，由于老年患者身体机能下降、肝肾功能减退，用药易出现ADR，因此医生应根据实际情况，酌情减量给药，以免引起严重ADR的发生。

2.4 ADR发生时间

ADR发生在30min内的病例有89例（89.90%）；ADR发生在24h以上的病例有6例（6.06%）；ADR发生时间不确定的病例有4例（4.04%）。

2.5 严重ADR报告

15例严重ADR中，男性患者10例，女性患者5例；年龄在51～90岁患者10例（66.67%），占总ADR报告比例的10.10%。其中，胸闷、呼吸困难患者5例（33.33%），其次是引起血小板减少4例（26.67%），皮疹、瘙痒、恶心、呕吐3例（20.00%），过敏样反应2例（13.33%），过敏性休克1例（6.67%）。

2.6 ADR累及系统器官疾病和主要临床表现

注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠发生ADR统计共158例次，累及系统器官疾病前3位分别为：皮肤及皮肤附件疾病、胃肠疾病和心血管疾病。皮肤及皮肤附件疾病（103例次）表现为皮疹、瘙痒、潮红、斑丘疹、丘疹、过敏样反应、过敏性休克等；胃肠疾病（14例次）表现为恶心、呕吐、腹泻、腹痛、腹部不适；心血管疾病（14例次）表现为胸闷、心悸。见表2。

表2 ADR累及系统器官疾病和主要临床表现

经过查阅注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠药品说明书，寒战、发热、潮红、肝损害为已知ADR；口麻、结膜充血、憋气、发热等ADR说明书中未记载。

2.7 ADR转归和关联性评价

99例ADR报告关联性评价：可能12例（12.12%），很可能86例（86.87%），肯定1例（1.01%）。患者出现ADR后，医嘱予以立即停药处理，部分患者ADR临床表现予以对症给药处理，均好转或痊愈。

3 讨论

3.1 ADR致过敏反应

众所周知，青霉素皮肤敏感试验可以有效降低患者ADR的发生风险，但无既往过敏史、皮试结果为阴性的患者仍可能发生严重的ADR。如本研究中某病例：患者男性，年龄32岁，因尿路梗阻继发慢性肾衰竭入院就诊，患者无既往过敏史，自述静脉滴注注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠抗感染治疗。在门诊，青霉素皮试结果为阴性，医嘱予以静脉滴注注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠4.5g+0.9%氯化钠溶液。输液约2min后，患者出现意识丧失、呼叫不醒，血压为90/40mmHg。医嘱立即停药，给予静脉注射地塞米松、肾上腺素，吸氧治疗。约5min后患者意识逐渐恢复，血压为110/66mmHg，心率为70次/min，律齐、呼吸音可，未对患者造成其他不良影响。此例ADR患者无药物过敏史，且注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠皮试结果为阴性，但用药 2min 后仍发生了过敏性休克，表明皮试结果为阴性时也可能发生严重ADR。因此，除用药前仔细询问患者药物过敏史外，用药期间也应加强用药监护，一旦出现过敏反应，立即停药，采取相应措施及时对症治疗[5～7]。

3.2 ADR的高发人群

男女患者比例为1.2∶1，说明男性患者ADR发生率高于女性患者。年龄：ADR≤12岁者占40.40%，原因可能与注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠的适应症有关。此外，儿童患者应用注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠时，应按照说明书推荐的体重计算剂量，但该药的儿童患者用药安全尚不明确[7]。

此外，本研究ADR中，有15例为严重ADR，其中引起血小板减少的ADR有4例，占严重ADR的26.67%，且大多数为有慢性疾病的中老年患者。中老年患者是特殊群体，其身体机能下降、肝肾功能降低，影响药物代谢和排泄速度，药物半衰期延长，因此严重ADR发生率较高，应予以密切关注，个体化给药，保障患者用药安全合理有效。查阅注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠相关文献资料[8～9]，国内外说明书均有ADR超用量应用引起肌痛、下肢疼痛的记载。

3.3 ADR致心血管疾病

本研究结果显示，注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠可引起血小板减少。如某病例ADR引起血小板减少：男性患者，年龄64岁，因吸入性肺炎予以静脉滴注注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠3.375g+0.9%氯化钠溶液50ml，q6h。用药2天后，患者血小板计数由163×109/L降低至17×109/L，医嘱立即停药。停药后复查3天，血小板计数分别为10×109/L 、24×109/L、37×109/L，呈现上升趋势并逐渐好转。提示对于长期使用注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠的患者，医务人员应在临床应用过程中密切监测患者血小板计数，并加强其用药监测；若出现血小板减少症应及时停药或对症处理，以确保患者用药安全有效[10]。

3.4 防范措施

ADR是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的有害反应。建议采取以下措施来防范注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠的ADR：① 注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠本身不是过敏原，而引起机体过敏的是合成、生产过程中引入的杂质（如青霉噻唑等高聚物）。同时，因药品生产企业在药物生产、储存过程中，温度、光照、金属离子等条件因素不同，也会影响杂质的产生。因此，建议药品生产企业通过优化改良生产线，提高专业生产技术，减少杂质的产生，从而降低ADR的发生率。② 建议医院加强药品ADR监测及监管力度，及时与监管部门沟通交流，及时反馈新的、严重的ADR报告，从而有效地预防和降低ADR的发生率。加大对药品运输、储存环境的监管力度，确保药品安全有效。③ 因医院各环节在ADR的发生中均起到关键作用。建议药品采购人员采购质量有保证的厂家的药品；药库验收人员在验收药品时，严密查验药品是否符合储存条件，确保温湿度适宜、阴凉避光保存。验收合格后应置于阴凉库储存。建议医务人员用药前询问患者既往过敏史及家族过敏史，严格按照说明书中规定的适应症、用法用量、禁忌症、输注时间及速度合理用药。密切观察患者用药全过程，开展相应的临床试验研究，或在用药过程中主动监测用药情况。建议临床药师在协助临床医生优化治疗方案的同时，注意加强患者个性化方案的实施，最大限度地降低ADR的发生率。此外，建议护士在配置药液时注意现配现用。从多方面入手，保障患者用药安全。