醛固酮与肾素比值与原发性高血压患者肾损害的相关性研究

张彩艳 赵雅静 郭子宏 张 雯 张田田 易春秀

原发性高血压是全球重要的公共健康问题之一，可引起严重的心脏、脑、肾脏、血管等靶器官损害，原发性高血压患者的管理仍然是临床医生面临的挑战。醛固酮与肾素比值(aldosterone to renin ratio,ARR)目前主要用于原发性醛固酮增多症的筛查[1]。与原发性高血压比较，原发性醛固酮增多症发生心血管并发症的风险更高，这表明原发性醛固酮增多症过度产生的醛固酮对心血管并发症的影响独立于血压之外[2]。Duffy等[3]研究结果显示，与其他形式的高血压比较，低肾素和醛固酮增多的高血压患者靶器官损伤和心血管事件的风险更高，这表明ARR可能与原发性高血压患者靶器官损害相关。Kisaka等[4]进行的前瞻性队列研究结果也表明，ARR高的原发性高血压患者心血管疾病发病风险增加，ARR 可能是预测心血管风险的标志物。目前国内外鲜有关于ARR与原发性高血压患者肾损害的相关性报道，本研究通过探讨ARR与原发性高血压患者肾损害的相关性，以期为临床诊治提供新思路。

对象与方法

1.研究对象：选取2021年4月云南省昆明市安宁市参加“中国居民心血管病及其危险因素监测项目(2020)”的18岁以上居民中符合要求的原发性高血压患者201例(男性131例，女性70例)，患者平均年龄为53.08±15.57岁。所有患者均符合《中国高血压防治指南(2018修订版)》的诊断标准[5]。排除标准：①服用影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)的降压药(即除α受体阻滞剂、非二氢吡啶钙离子拮抗剂以外的其他降压药)的患者；②已明确诊断的继发性高血压患者；③心力衰竭、急性心肌梗死、严重心律失常、心脏瓣膜病等心血管疾病患者；④糖尿病、甲状腺功能亢进症、甲状腺功能减退症等内分泌系统疾病患者；⑤严重肝脏疾病、肾脏疾病以及各类慢性消耗性疾病患者；⑥数据资料缺失的患者。本研究经中国医学科学院阜外医院医学伦理学委员会审批(伦理学批号：2020-1360),所有研究对象均签署知情同意书。

2.分组：所有患者均空腹12h以上，抽取坐位静脉血，采用全自动化学发光免疫分析仪(意大利索灵公司)检测立位血浆醛固酮浓度(ng/dl)和血浆肾素浓度(μIU/ml)，计算 ARR[(ng/dl)/(μIU/ml)]=醛固酮浓度/肾素浓度，按ARR值等分为3组，每组67例，即A组ARR<0.44，B组0.44≤ARR≤0.92，C组 ARR >0.92。

3.病史采集及体格检查：收集患者年龄、性别、既往史、服药史、吸烟史、饮酒史、家族史等资料。测量患者血压、心率、身高、体重、腰围等指标。计算BMI=体重(kg)/身高2(m2)。

4.实验室检查：采集调查对象的空腹血液标本，分别测定糖化血红蛋白、空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)、甘油三酯(triglyceride,TG)、高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、总胆固醇(total cholesterol,TC)、血肌酐、血尿酸、血钾等生化指标。采用CKD-EPI公式计算eGFR[6]。收集患者尿标本，测量尿肌酐及尿微量白蛋白，计算尿微量白蛋白与肌酐比值(urinary albumin to creatinine ratio,UACR；单位：mg/g)。

5.动脉硬化指标、超声心动图指标的检查和测量：所有测量仪器在使用之前均按相关的要求进行准确度和精密度的测试和校准。记录患者双侧肱踝脉搏波传导速度(brachial ankle pulse wave velocity,BAPWV)、双侧踝臂指数(ankle brachial index,ABI)，并计算平均BAPWV、平均ABI；记录患者左心房前后径 (left atrial dimension,LAD)、右心室前后径(right ventricular dimension,RVD)、左心室舒张末期前后径(left ventricular end-diastolic dimension,LVEDD)、左心室收缩末期前后径(left ventricular end-systolic dimension,LVESD)、左心室舒张末期容积(left ventricular end-diastolic volume,LVEDV)、左心室收缩末期容积(left ventricular end-systolic volume,LVESV)、室间隔舒张末期厚度(interventricular septal thickness,IVST)、左心室后壁舒张末期厚度(left ventricular posterior wall thickness,LVPWT)、左心房室瓣血流频谱E峰最大流速(E)、左心房室瓣血流频谱A峰最大流速(A)，并计算E/A、左心室射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF)(%)= (LVEDV-LVESV)/LVEDV×100%、相对室壁厚度(relative wall thickness，RWT)= (IVST+LVPWT)/LVEDD。采用Devereux校正公式计算左心室质量指数(left ventricular mass index,LVMI；单位：g/m2)[7]。

结 果

1.一般资料比较：3组年龄、BMI、饮酒率、舒张压、心率、糖化血红蛋白、血钾、TG、TC、HDL-C、LDL-C间比较，差异均无统计学意义 (P均>0.05)，而性别、吸烟率、收缩压、FBG、肾素浓度、醛固酮浓度间比较，差异均有统计学意义(P均<0.05)。其中，C组男性占比、吸烟率均低于A组，而收缩压高于A 组，肾素浓度低于A、B两组，空腹血糖大于B组；B组肾素浓度、男性占比均低于A组，详见表1。

表1 一般资料比较

2.肾功能指标比较：3组血尿酸、血肌酐、尿微量白蛋白、UACR间比较，差异均无统计学意义(P均>0.05)，而尿肌酐、eGFR间比较，差异均有统计学意义(P均<0.05)。其中，C组尿肌酐低于B组，eGFR低于A组，详见表2。

表2 肾功能指标比较

3.超声心动图及动脉硬化指标比较：3组所有超声心动图(LAD、RVD、LVEDD、IVST、LVESD、LVEDV、LVPWT、LVESV、LVEF、LVMI、RWT、E/A)及动脉硬化指标(平均BAPWV、平均ABI)间比较，差异均无统计学意义(P均>0.05)，详见表3。

表3 超声心动图及动脉硬化指标比较

4.相关性分析：ARR与eGFR存在相关性 (r=-0.225,P<0.05)，而ARR与尿肌酐无明显相关性(r=-0.124,P>0.05)。

5.eGFR与多种影响因素的多元线性逐步回归分析:以eGFR为因变量，以ARR、糖化血红蛋白、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、血尿酸、血钾、BMI、收缩压、舒张压等相关因素为自变量进行多元线性逐步回归分析。ARR、尿酸、血钾、收缩压与eGFR呈独立负相关，舒张压、BMI与eGFR呈独立正相关(P<0.05)，详见表4。

表4 回归分析

讨 论

高血压严重威胁着人类健康，其患病率高，我国高血压的患病率超过了很多发展中国家[8,9]。高血压受遗传和环境因素影响，会导致特定器官病变，即“靶器官损伤”，如心血管疾病、脑血管疾病、肾衰竭、动脉粥样硬化性血管疾病和视网膜病变。血压与各种心血管事件(例如脑卒中和心肌梗死)的发生率之间存在直接、连续而独立的关系，而这些风险的增加可归因于靶器官的结构和功能变化，靶器官损伤的存在对高血压患者的预后具有不利影响。鉴于高血压靶器官损害对患者预后的深远影响，应积极寻找与靶器官损伤相关的因素，以期为后续诊疗及疾病预防提供指导。

RAAS是高血压靶器官损害的重要因素和不可忽视的重要发展进程。一方面，RAAS是调节血压和容量平衡的重要系统；另一方面，RAAS的激活促进动脉粥样硬化的发展、内皮功能的紊乱以及纤溶系统的抑制，在心血管及肾脏疾病的发展中起重要作用[10,11]。血管紧张素Ⅱ是RAAS的主要效应物之一，它可以激活氧化还原途径和转录因子，进而诱导黏附分子、促纤维化介质等物质的生成，从而对血管系统产生影响。醛固酮会增加氧化应激，触发炎性反应,从而加速动脉粥样硬化、肾小动脉硬化、心肌细胞肥大及心室重构[12，13]。此外，血管紧张素Ⅱ和醛固酮在肾脏和心肌中的直接促纤维化效应会促进脏器损伤[13]。ARR综合考虑了醛固酮和肾素的影响，ARR升高反映了基于肾素水平的醛固酮相对过多，ARR比醛固酮水平更具可重复性，与醛固酮水平比较，高ARR与心血管疾病的相关性更强[14,15]。

高血压是终末期肾病的主要原因[16]。高血压肾损害的进展与RAAS的调节密切相关[17]。首先，血管紧张素Ⅱ通过增加促纤维化介质和生长因子的合成来刺激细胞增殖和组织重塑；其次，血管紧张素Ⅱ会导致趋化因子和黏附分子的过度表达，从而引起细胞异常增殖和肾纤维化。醛固酮具有促有丝分裂和促纤维化特性，醛固酮诱导的促有丝分裂作用很可能协同高血压状态促进肾损伤。本研究分析了201例原发性高血压患者eGFR与ARR的相关性，表明ARR与eGFR存在相关性。进一步多元线性逐步回归分析结果显示，ARR与eGFR呈独立负相关。即在校正年龄、性别后，ARR与原发性高血压患者肾损害独立相关，ARR越高，肾损害越严重。

既往研究表明，长期高醛固酮水平会导致左心室结构和功能的显著变化[18]。RAAS是调节动脉粥样硬化发生、发展的重要因子[19]。本研究结果表明，ARR与以上所有超声心动图(LAD、RVD、LVEDD、IVST、LVESD、LVEDV、LVPWT、LVESV、LVEF、LVMI、RWT、E/A)及动脉硬化指标(平均BAPWV、平均ABI)之间均无相关性。这可能是由于本研究的样本量相对较小，数据的代表性可能有限。其次，本研究选择参与云南省昆明市安宁市“中国居民心血管病及其危险因素监测项目(2020)”的原发性高血压患者，此项研究为人群筛查，与其他研究中选择的原发性高血压住院患者比较，本研究中新诊断的原发性高血压患者较多。此外，在排除使用影响RAAS系统的降压药患者后，本研究中入组的所有患者均未服用降压药，此类患者的高血压病程可能较短，尚未发生严重的动脉硬化及心室重构。因此，ARR与动脉硬化及心室重构的关系需要进一步的临床研究来证实。

本研究结果还显示，eGFR与血尿酸水平呈负相关。这表明尿酸升高是肾功能下降的独立危险因素，这与谢超等[20]的研究结果一致。该研究还表明，eGFR与血钾水平呈负相关，但因为血钾水平受饮食等多种因素影响，目前暂无有力证据支持高eGFR与低钾有关。

综上所述，ARR与原发性高血压患者肾损害独立相关，ARR越高的原发性高血压患者肾损害越严重。但本研究为横断面研究，存在一定的局限性，不能阐明其因果关系，需进行更多的前瞻性研究来更全面地了解ARR对原发性高血压患者肾损害的影响。