儿童急性淋巴细胞白血病相关骨坏死研究进展

韦 楠 刘洪军 陈天平

急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)是儿童期最常见的血液系统恶性肿瘤。半个世纪以来，儿童ALL的诊治取得了突破性进展，总体5年生存率明显提高，但联合化疗及造血干细胞移植术后的相关并发症仍对患儿远期的生存质量造成不同程度的影响，其中白血病相关骨病发生率高，可表现为骨质疏松、关节疼痛及活动受限，合并严重骨坏死(osteonecrosis，ON)者常遗留不同程度的残疾，是降低患儿生存质量的重要因素之一。现就ALL相关骨坏死的发病机制、临床表现、治疗进展等进行综述。

一、儿童ALL相关骨病发病机制

白血病骨关节浸润是导致骨关节损害的首要原因，好发于红骨髓丰富的部位，与红骨髓造血组织及血供丰富有关，尤其是高白细胞白血病者早期浸润可导致骨髓腔压力过高，严重者侵及骨膜、破坏骨质。化疗药物也是导致白血病骨关节病变的肯定危险因素，其中糖皮质激素(glucocorticoid，GC)是ALL化疗的基础药物，除了通过氧化应激诱导骨髓间充质干细胞的凋亡外，近年来研究表明，GC可明显上调成骨细胞自噬基因 Beclin1、MAP1LC3、Atg-5、Atg-12 及 OFD1 的 mRNA和蛋白质的表达水平，导致成骨细胞初级纤毛形成受抑。

核因子-κB受体活化因子(receptor activator of nuclear factor-κB，RANK)及其配体(RANKL)是参与骨代谢的重要因子，二者结合后促进破骨细胞的增殖，在ALL模型小鼠检测到RANKL的过表达，而将RANKL表达的原代人类B-ALL原始细胞导入受体小鼠后，同样检测到小鼠的小梁骨丢失和干骺端生长破坏，证明了RANK-RANKL轴在ALL介导的骨病理学中发挥重要作用。Sun等研究表明，植物大麻素2型受体(CB2R)的激活可通过GSK-3β/β-Catenin信号转导途径增强骨间充质干细胞的成骨活性。

超活化血小板裂解液(super-activated platelet lysate， sPL)来源于富含血小板的血浆(prp)，可促进成骨细胞和内皮细胞的增殖，并抑制成骨细胞的凋亡，在大鼠模型中可促进坏死骨组织的愈合。此外，基因遗传因素也参与了白血病骨关节病变的发生。研究发现，GRIN3A多态性增加了ALL儿童的骨坏死风险，部分携带GRIN3A 变异等位基因患儿甚至需提前中止激素治疗。Karol等研究发现，骨形态发生蛋白7(bone morphogenetic protein 7，BMP7)的rs75161997、Prospero相关同源异形盒蛋白1-反义RNA1(prospero-related homeobox 1-antisense RNA 1，PROX1-AS1)的rs1891059及谷氨酸受体2(glutamate receptor-2，GRID2)基因的rs34144324均与ALL患儿骨坏死易感性有关。

二、儿童ALL相关骨病的临床表现

部分ALL患儿初诊时即有关节痛和(或)关节炎表现，髋关节及膝关节是最常见的受累部位。近10%的患儿早期MRI筛查即发现骨坏死证据。Tragiannidis等对97例初诊ALL患儿的骨关节状况进行评估，发现 B-ALL患儿中，51.8%(43/83) 报告了骨骼受累，而在T-ALL患儿中，仅21.4%(3/14) 出现骨骼受累(=0.04)；与女性 (16/38，42.2%) 比较，男性患儿 (30/59，50.8%) 的骨骼受累发生率更高；骨骼受累儿童初诊时的平均白细胞计数更低(10.98×10/L vs 18.47×10/L)。此外，与没有骨骼受累的患儿比较，诊断时合并骨骼受累的患儿在早期诱导化疗期间对泼尼松反应良好(79.5%)，因此建议将诊断时是否合并骨骼受累作为判断ALL预后的重要因素。

与初诊时受累的关节部位不同，在放化疗过程中受累最多的是髋关节和腰椎。Inaba等对363例ALL患儿治疗期间的骨密度(BMD)水平进行持续监测，结果显示，初诊时患儿中位BMD值为0.06，在第120周时值下降至-1.08，但在停药两年后部分患儿BMD值恢复至-0.72，初诊时BMD偏低患儿在治疗结束复查值仍相对偏低，早期大剂量激素口服与患儿BMD下降程度呈正相关。在一项针对接受指南推荐的双能X线测量监测的儿童ALL白血病幸存者的研究中，白色人种和体重不足的患儿发生腰椎低BMD的风险最高。除激素外，静脉化疗可进一步加重BMD下降趋势，值得注意的是，随访期间监测相关骨代谢指标如磷酸盐和碱性磷酸酶水平均无明显变化。

Ward等研究发现，ALL患儿化疗过程中，椎骨骨折 (vertebral fracture，VF)的累积骨折发生率(32.5%)高于非椎骨骨折的累积骨折发生率(23.0%)，71.3%的骨折发生在化疗的前两年，而超过1/3的椎骨骨折为无症状骨折，近25%的患儿在骨折后出现持续性椎体畸形，尤其在年龄较大的患儿和严重椎体塌陷的患儿中更为常见。椎骨骨折也是导致ALL患儿身高下降的主要原因，其中男性患儿身高在初诊后6个月左右达最低值，而女性患儿身高在初诊后1年左右达到低谷。建议在整个ALL治疗期间常规监测BMD，并积极预防椎骨骨折，以防止生长受损。

三、儿童ALL骨坏死的危险因素

持续的低BMD可导致严重骨折事件及骨坏死(osteonecrosis,ON)，并可作为ON发生的重要危险因素之一。Padhye等通过MRI检查对251例ALL患儿治疗后的骨关节状况进行持续评估，结果显示，7%的ALL患儿存在ON，从初诊到出现ON的中位时间为1.15(0.25，2.12)年，末次随访时，超过70%的患儿骨关节症状仍持续存在，年龄>10岁是最重要的危险因素。Biddeci等研究发现，ALL患儿出现ON的发生率为4.6% (23/495)，大剂量类固醇激素应用与ON出现明显相关。来自以色列的一项大型前瞻性队列研究中，559例ALL患儿的骨关节状况被纳入分析，共51例患儿(9.1%)发生ON，其中超过90%的患儿为中度或重度ON，除年龄外，高危ALL、T-ALL以及初诊时即有骨痛症状均与治疗过程中ON的出现相关。

Mogensen等对ALL患儿血脂水平与ON之间的关系进行研究，结果表明，持续的甘油三酯及胆固醇升高均与ON的发生呈正相关，而高密度脂蛋白升高可降低ON的发生概率。对于性别与ON发生的关系尚无统一结论。Ali等对858例ALL患儿的骨关节事件进行了回顾性分析，结果显示，性别与ON发生无关(=0.53)。Mogensen等研究显示，女性是青少年ALL患儿发生ON的危险因素(HR=2.1，95% CI：1.1～4.2)，但在<10岁患儿中，男性和女性发生骨关节损害比较，差异无统计学意义，但初诊时多关节受累有可能与严重ON发生相关(OR=3.4，=0.027)。此外有研究报道，复发ALL(OR=2.0，95% CI：1.07～3.76，=0.03)或肥胖(OR=2.10，95% CI：1.12～3.95，=0.02)也是ON的危险因素。

四、常用化疗药物与ON的关系

Straszkowski等对接受ALL常用化疗药物治疗的小鼠骨骼进行微型计算机断层扫描 (micro-CT)，结果显示，阿霉素及长春新碱均可引起小鼠骨骼纵向生长受抑，导致骨小梁体积、厚度、数量均显著减少，但长春新碱对骨皮质生长无明显影响，且L-天冬酰胺酶对小鼠骨骼生长发育影响不大。这与临床研究中观察到的L-天冬酰胺酶可导致ON不符合，仍需进一步研究予以证实。常用的TKI抑制剂伊马替尼主要影响大鼠长骨的纵向生长，但对大鼠椎骨生长影响不大，值得注意的是，间歇性给药法对骨骼的影响明显小于持续给药，对于需要联合服用伊马替尼的ALL患儿来说，有可能提出新的治疗策略。尽管维持化疗阶段是诊断ON的高峰期，但一项多中心参与的大型前瞻性队列研究显示，由巯嘌呤和甲氨蝶呤代谢物确定的维持治疗强度与ON的发生并无相关性。

五、儿童ALL相关骨病的治疗进展

一项来自土耳其的前瞻性队列研究中，在化疗同时积极补充维生素K和维生素D组ALL患儿，其BMD检测指标明显优于对照组，尤其在以激素为基础的早期诱导化疗阶段，证明ALL患儿可从额外补充维生素K和维生素D中获益。Utriainen等对10例在治疗期间发现ON的ALL患儿予以双磷酸盐治疗，至随访终点时，7例患儿的疼痛均得到明显缓解，但初诊时出现严重关节塌陷的患儿最终仍需要手术治疗以改善关节活动障碍，治疗期间患儿均未出现严重并发症，表明双磷酸盐在缓解ALL患儿的骨关节疼痛方面是安全有效的。自体间充质干细胞可以明显改善ALL患儿ON导致的疼痛及畸形症状，但其对原发疾病远期复发有无影响仍需要进一步研究。其他保守治疗策略如高压氧疗法(HBO)等对患儿骨关节症状也有一定的改善作用。考虑到骨坏死恢复时间缓慢，且对患儿远期骨骼生长发育影响较大，仍建议对所有ALL患儿常规进行骨关节病变的早期筛查及干预。

综上所述，儿童ALL相关骨坏死的病因机制尚未明确，肿瘤浸润、化疗药物损伤及遗传等因素均不同程度参与疾病发生。年龄、高危ALL、T-ALL、高脂血症、复发ALL、肥胖等可能与ON的发生有关。考虑患儿骨关节损害恢复缓慢且存在一定程度的不可逆性，未来仍需要开展深入研究以探讨ALL相关骨坏死的预防及治疗方案。