妊娠女性药物相关肝损伤风险的识别及分析

母光頔， 李佳怡， 高云娟， 赵 旭， 王伽伯， 柏兆方， 肖小河， 郭玉明

1 贵州中医药大学 研究生院， 贵阳 550025； 2 解放军总医院第五医学中心 肝病医学部， 北京 100039；3 北京中医药大学 中药学院， 北京 102488

2021年世界患者安全日提出了“孕产妇和新生儿的安全照护”的主题[1]，强调了女性妊娠期安全合理用药的重要性。妊娠女性属于药物治疗的特殊人群，其生理状态及体内药动学、药效学特点与普通人群比较均有明显差异，且妊娠期用药对胎儿的发育可能有一定的影响[2-3]。用药安全涉及母婴两代人，关系着整个家庭和社会，是全社会广泛关注的热点问题。然而，由于妊娠女性人群的特殊性，其用药安全风险相关的评估资料却非常缺乏。因此，有必要对妊娠女性用药安全开展较为合理的风险评价研究。本研究通过对妊娠女性药物相关肝损伤不良反应(adverse drug reaction, ADR)报告的关联性分析和相对风险评估，挖掘其肝损伤潜在风险信号，以期为妊娠女性用药安全提供警示。

1 资料与方法

1.1 资料来源及提取 数据来源于课题组创建的中草药肝损伤云系统(hilicloud.net)中2012年1月1日—2016年12月31日ADR自发呈报数据。

纳入标准：(1)检索关键词为“药物性肝损伤”“肝功能异常”“转氨酶异常”“肝损伤”“中毒性肝病”或可能是药物诱发的肝损伤相关不良反应的报告；(2)报告中标注有“妊娠”“杀胚”“流产”“葡萄胎”等关键词的人群；(3)根据世界卫生组织乌普萨拉监测中心(WHO-UMC)的ADR因果判断标准[4]，关联性评价为可能有关、很可能有关、肯定有关的报告。排除标准：(1)排除病毒性肝病、酒精性肝病、自身免疫性肝病等非药源性肝损伤的报告；(2)判断为“药物性肝损伤”，但根据WHO-UMC 的ADR 因果评价为无法评价、待评价、可能无关的报告；(3)服药史不详；(4)重复上报的报告。分析相对风险采用的非妊娠女性人群数据来源于本数据库中满足纳入标准的(1)、(3)及所有排除标准的非妊娠女性。

为保证报告的筛选质量，由两名三年资历以上主治医师依据中药药源性肝损伤因果关系评估“整合证据链法”[5]独立进行临床再评价，并对药物名称等关键要素进行标准化处理。

1.2 统计指标 采集患者基本信息(年龄、性别、原患疾病等)、药物情况(药品名称、用药原因等)、不良反应信息(不良反应发生时间、严重程度、转归及预后等)。

1.3 统计学方法 使用Excel 2019进行数据提取、整理、清洗和汇总，SPSS 26.0 进行数据分析，计量资料以中位数表示，2组间比较采用独立样本t检验，P<0.05为差异具有统计学意义。采用报告比值比(ROR)进行药物相对风险分析[6]，当ROR>1且95%CI下限>1，则提示该药物与肝损伤风险有相关性，ROR值越大，则风险相关性越强[7-11]。

2 结果

2.1 妊娠女性药物相关肝损伤不良反应基本情况 共纳入1112份妊娠女性药物相关肝损伤ADR报告，其中严重ADR报告[12]占全部ADR报告的1/3以上。总体预后情况较好，其中60.70%患者好转，26.00%痊愈，其余为不详和未好转。用药原因主要为治疗侵蚀性葡萄胎、异位妊娠、妊娠合并甲状腺功能障碍、人流不全及先兆流产等，涉及甲氨蝶呤、米非司酮、利托君、黄体酮等38种药物，其中报告频数排名前十的药物及报告频数见表1。

在纳入的1112份ADR报告中，134份报告存在联合用药(图1)，其中甲氨蝶呤联合米非司酮用于终止异位妊娠的报告频次最高。

图1 妊娠女性联合用药及其用药原因分析Figure 1 Combined use of drugs in pregnancy

对妊娠女性的联合用药情况分析发现，侵蚀性葡萄胎联合用药肝损伤报告占比达到31.11%，可疑损肝药物多见于化疗药物联合治疗方案，如EMA-CO方案(依托泊苷、甲氨蝶呤、放线菌素D、环磷酰胺和长春新碱)等[13-16]，提示化疗药物联合治疗方案对妊娠女性的肝损伤风险应予以警惕，并及时关注患者肝功能的改变。

2.2 妊娠女性用药相关肝损伤相对风险分析 采用ROR对可疑损肝药物进行相对风险分析，其中甲氨蝶呤(ROR=37.52，95%CI：31.35～44.89)、黄体酮(ROR=7.33，95%CI：2.75～19.59)、地屈孕酮(ROR=6.58，95%CI：2.20～19.69)的ROR均大于1(图2)。

2.3 妊娠与非妊娠女性甲氨喋呤用药相对风险分析 为进一步探讨甲氨蝶呤在妊娠女性中的相对风险，本研究筛选出同时期非妊娠女性使用甲氨蝶呤的355例报告进行对比分析。

分析发现，妊娠女性年龄中位数为30岁，非妊娠女性年龄中位数为45岁，非妊娠女性的ADR报告主要集中在20岁及以下(20.00%)和41～70岁(54.65%)，两组年龄差异存在统计学意义(P<0.05)；妊娠女性使用甲氨蝶呤主要用于终止妊娠，非妊娠女性使用甲氨蝶呤主要治疗类风湿性关节炎及肿瘤的化疗(图3)。

表1 药物相关肝损伤ADR报告频数排名前十的药物Table 1 Reporting frequency of liver-related ADR for Top 10

注：仅分析肝损伤ADR报告频次≥3(a≥3)的药物。

用药相对风险分析发现，妊娠女性(ROR=37.52，95%CI：31.35～44.89)使用甲氨蝶呤的肝损伤风险相关性较非妊娠女性强(ROR=1.71，95%CI：1.47～4.36)。妊娠组肝损伤ADR发生的潜伏期中位数为5 d，而非妊娠组为10 d，妊娠女性使用甲氨蝶呤至肝损伤发生的累积剂量中位数为210 mg，非妊娠女性的累积剂量中位数为330 mg，两组累积剂量比较，差异有统计学意义(P<0.05)，提示妊娠女性使用甲氨蝶呤发生肝损伤的敏感性明显增强。

3 讨论

本研究中妊娠女性药物相关肝损伤涉及的品种有甲氨蝶呤、米非司酮、利托君、黄体酮、丹参注射液、丹红注射液等38种，除终止妊娠的处方用药外还涉及万古霉素、硝苯地平、头孢曲松等已知有肝损伤的药物[17-21]。进一步对三种肝损伤风险相关性较强的甲氨蝶呤、黄体酮、地屈孕酮药物报告进行数据回溯，发现地屈孕酮与黄体酮为联合用药，结合文献调研，地屈孕酮尚无肝损伤相关不良反应报道，提示甲氨蝶呤、黄体酮与肝损伤风险相关性较强，警示了妊娠女性使用这两种药物的肝损伤风险。地屈孕酮的肝损伤风险因果评估有待进一步考查。

甲氨蝶呤为叶酸拮抗剂，是治疗类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、银屑病、异位妊娠、白血病等疾病的常用药物，其肝脏毒性、消化道不适等不良反应较为常见[22-23]。本研究发现甲氨蝶呤在妊娠女性中的肝损伤报告频次及相对风险均显著高于其他药物，且与非妊娠女性发生肝损伤的风险存在显著差异，可能与机体特殊状态及用药适应证差异密切相关，考虑为女性妊娠期激素水平改变等特殊机体状态导致对肝损伤的易感性增加，这与特异质肝损伤“三因致毒”机制极为相似[24-25]。甲氨蝶呤目前作为异位妊娠及侵蚀性葡萄胎的一线用药[26-27]，使用过程中需严密监测患者肝功能变化，最大程度避免对妊娠女性肝脏的损害。

黄体酮临床上多用于先兆流产、黄体功能不足、经前期紧张综合征等，其不良反应常涉及中枢及外周神经、消化系统等多个系统、器官损害[28]。本研究发现黄体酮与肝损伤风险相关性显著高于其他药物，因此在使用黄体酮时，尤其是伴有基础肝病的妊娠女性患者需密切关注其肝损伤风险，避免严重肝损伤的发生。

综上所述，女性妊娠期间，体内相关激素(如雌激素、孕激素)水平升高、合并疾病导致用药情况复杂等，可能会引起该人群对肝损伤的易感性增加。针对此情况，对妊娠女性用药提出以下三点建议：(1)尽量减少有肝损伤风险的药物联用，多种药物联合使用应充分评估其安全性；(2)妊娠期用药应充分考虑机体状态对药物肝损伤敏感性的影响，加强监测患者的肝功能变化；(3)科学合理使用保肝类药物进行辅助治疗等。

图3 妊娠女性与非妊娠女性使用甲氨蝶呤的年龄分布及疾病Figure 3 Age distribution and disease of methotrexate use in pregnant and non-pregnant women

利益冲突声明：本研究不存在研究者、伦理委员会成员、受试者监护人以及与公开研究成果有关的利益冲突。

作者贡献声明：母光頔、李佳怡承担数据分析及论文撰写；高云娟、赵旭承担数据采集分析;王伽伯、柏兆方、肖小河对本文进行了方法学指导及论文修改；郭玉明承担方案设计与论文撰写。