同型半胱氨酸、载脂蛋白B/载脂蛋白A比值及尿微量白蛋白/肌酐比值的变化与高血压早期肾损伤的关系研究

邓心悦 蒋磊英 沈爱玲

近年来，我国人口老龄化问题不断突出，高血压病例逐年增多，其引起的肾损伤成为导致中老年人尿毒症的主要原因之一[1]。关于高血压继发肾损伤的机制仍未十分清楚，国内外研究普遍认为，高血压并发肾损伤是多危险因素共同作用的结果，临床尚缺乏特别有效的治疗手段[2,3]。由于高血压继发肾损伤难以逆转，而早期肾损伤的病情较轻，强化疾病管理，被公认为控制病情进展的关键策略。鉴于高血压并发肾损伤可能存在多种病理机制，而同型半胱氨酸(Hcy)是评价高血压对内皮功能及组织器官损伤的重要指标，载脂蛋白B/载脂蛋白A(Apo-B/Apo-A)比值可反映血脂异常对动脉粥样硬化、血管炎性反应的影响程度，尿微量白蛋白/肌酐比值(UACR)对各种危险因素诱导的肾损伤均具有重要诊断价值，三者可能均与高血压早期肾损伤有关[4-6]。对此，本研究分析Hcy、Apo-B/Apo-A比值及UACR水平的变化与高血压早期肾损伤的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择我院2018年9月至2020年11月接诊的196例高血压患者作为研究对象，经医院伦理委员会批准，患者知悉研究内容，签署知情同意书。根据是否发生早期肾损伤分为观察组和对照组。观察组(发生肾损伤)53例，男36例，女17例；年龄42～70岁，平均(59.48±4.37)岁；体重指数21～29 kg/m2，平均(25.67±1.83)kg/m2；高血压病程5～28年，平均(12.45±2.69)年；对照组(未发生肾损伤)143例，男101例，女42例；年龄51～69岁，平均(60.12±5.13)岁；体重指数21～28 kg/m2，平均(26.13±1.77)kg/m2；高血压病程7～26年，平均(11.14±3.35)年。2组一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准：①年龄40～70岁；②具有明确的原发性高血压病史；③高血压病情相对稳定；④肾功能未见明显异常。

1.2.2 排除标准：①合并严重的心、肾、肺等重要脏器功能不全者；②患有肾脏疾病或其他可影响肾功能的疾病者；③长期服用糖皮质激素、免疫调节剂或降血脂药者；④继发性高血压者。

1.3 方法 所有患者入组后，收集性别、年龄、体重指数、高血压病程、吸烟、饮酒等，抽取清晨空腹肘静脉血10 ml，离心分离血清，获取血清及血浆进行实验室检测，并留取尿液，使用德国罗氏cobas8000全自动生化分析仪及其配套试剂检测血清Hcy、肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)、尿酸(SUA)、胱抑素 C(CysC)水平并计算肾小球滤过率(GFR)，GFR=186×(Scr)-1.154×(年龄)-0.203×(0.742女性)，血浆Apo-B、Apo-A水平并计算Apo-B/Apo-A比值，通过通过免疫散射比浊法，检测尿微量白蛋白水平，计算UACR。

1.4 观察指标 以无肾损伤典型症状，UACR为30～300 mg/g或血清CysC水平>1.03 mg/L，则判断为早期肾损伤[7]；比较2组一般资料、血清Hcy、血浆Apo-B、Apo-A、Apo-B/Apo-A比值及UACR水平，使用Pearson相关性分析血清Hcy、Apo-B/Apo-A比值与UACR的关系，多因素Logistic回归分析早期肾损伤的独立危险因素，通过受试者工作特征曲线(ROC)下面积(AUC)评价上述因素对早期肾损伤的预测效能。

2 结果

2.1 2组肾功能指标比较 2组Scr、BUN、SUA、CysC、GFR水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组肾功能指标比较

2.2 2组各项实验室指标比较 观察组血清Hcy、Apo-B/Apo-A比值及UACR水平均明显高于对照组，血浆Apo-A水平明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组各项实验室指标比较

2.3 相关性分析 高血压早期肾损伤患者血清Hcy、Apo-B/Apo-A比值均与UACR呈正相关(r值分别为0.364、0.298，P值均为0.000)。见图1。

图1 Hcy、Apo-B/Apo-A比值与UACR的关系散点图

2.4 血清Hcy、Apo-B/Apo-A比值联合UACR预测早期肾损伤的分析 通过ROC曲线分析，血清Hcy、Apo-B/Apo-A比值联合UACR预测高血压早期肾损伤的AUC为0.918(SB：0.004，95%CI：0.000～1.000)，显著大于Hcy的0.661(SB：0.049，95%CI：0.514～0.992)、Apo-B/Apo-A比值的0.638(SB：0.083，95%CI：0.518～0.973)和UACR的0.708(SB：0.180，95%CI：0.425～0.959)，经Delong检验，差异均有统计学意义(Z分别为3.056、3.271、2.628，P分别为0.042、0.039、0.000)。见图2。

图2 三项指标联合预测早期肾损伤的ROC曲线分析

2.5 多因素Logistic回归分析 经Logistic回归分析，血清Hcy、Apo-B/Apo-A比值和UACR均是高血压早期肾损伤的独立预测因素(P值分别为0.000、0.018、0.011)。见表3。

表3 多因素Logistic回归分析

3 讨论

高血压早期肾损伤具有隐匿性，长久以为，常规肾功能指标被用于评价高血压患者的肾损伤程度，对轻度肾损伤的检出率较低，相当一部分高血压早期肾损伤患者肾功能指标未明显异常[8,9]。本研究2组CysC、Scr、GFR等水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，亦佐证了上述观点，提示高血压早期肾损伤患者常规肾功能指标的变化与肾功能下降并不平行，临床仍需寻找其他更有效的指标，用于判断高血压早期肾损伤。而本研究目的在于分析血清Hcy、Apo-B/Apo-A比值、UACR与高血压早期肾损伤的关系，期望提高对高血压早期肾损伤的预测效能，指导临床干预。

Hcy是蛋氨酸的中间代谢产物，其血清水平升高对机体内皮功能、血小板聚焦、凝血功能、血脂代谢等均可造成影响[10]。肾脏是清除外周循环中Hcy的主要场所，其血清水平与肾小球滤过率呈正性关联。对于高血压肾损伤患者，不可避免地存在肾脏滤过功能下降，提示血清Hcy水平亦随之升高。梁艳等[11]研究证实，Hcy可损害肾脏小动脉血管的内皮功能，增加氧自由基形成，增大动脉僵硬度，累及肾脏微循环，进一步加剧肾损伤。也有研究显示，血清Hcy水平升高是高血压并发肾损伤的始动病理机制之一[12]。本研究结果显示，高血压肾损伤患者血清Hcy水平明显升高，与石晶晶等[13]研究表明高血压肾损伤患者对Hcy清除减少，导致血清Hcy水平升高的这一观点相符，提示检测血清Hcy水平对检出高血压早期肾损伤非常有利。既往研究证实，高血压早期肾损伤与脂质代谢紊乱密切相关，患者肾脏小动脉血管存在不同程度的粥样硬化[14]。Apo-B是低密度脂蛋白的主要载脂蛋白，Apo-A作为高密度脂蛋白的重要组分，Apo-B/Apo-A比值能很好地反映血脂异常对动脉粥样硬化的影响。Hisamichi等[15]研究认为，肾脏微血管粥样硬化是高血压早期肾损伤的重要机制之一，Apo-B/Apo-A比值与患者肾功能呈负相关。Sardar等[16]研究显示，高血压早期肾损伤患者Apo-B/Apo-A比值较单纯高血压患者明显增大。本研究结果亦印证了上述观点，并提示高血压患者Apo-B/Apo-A比值持续增大时，预示着存在肾损伤。

UACR能准确反映肾脏白蛋白的排泄量，其水平升高常出现在肾血管病变早期[17]。国外研究证实，高血压早期肾损伤患者UACR与高血压严重程度呈正相关[18]。本研究结果提示高血压早期肾损伤患者UACR持续增大，可能是肾微血管进行性丢失的主要表现之一，能较好地反映早期肾功能损伤；与此同时，血清Hcy水平及Apo-B/Apo-A比值均与UACR呈正相关，究其原因，考虑如下：(1)Hcy诱导肾血管重构，损伤肾小管和肾小球，影响肾血流灌注，进而降低肾小球滤过率[19]；(2)Apo-B/Apo-A比值是评价血管粥样硬化危险度的敏感指标，能有效反映肾脏细小动脉发生硬化引起的损伤程度[20]。因此推断，Hcy、Apo-B/Apo-A比值联合UACR能综合评估高血压早期肾损伤患者的肾功能下降情况，检测结果不易受性别、饮食和体内代谢水平的干扰，取样简便。从本研究结果显示，Hcy、Apo-B/Apo-A比值和UACR可能从不同病理机制，增强对高血压引起肾损伤的评价作用，能否协同提高对早期肾损伤的预测效能，有待商榷。对此，本研究通过ROC曲线分析，结果显示血清Hcy、Apo-B/Apo-A比值联合UACR预测高血压早期肾损伤的AUC为0.918，说明三者联合预测高血压患者发生早期肾损伤的效能较高。所以，对于高血压患者，在严格控制血压的同时，也应降低血清Hcy水平，定期检测Apo-B/Apo-A比值、UACR，以评估肾损伤的发生风险，指导临床管理，增加临床获益。

综上所述，Hcy、Apo-B/Apo-A比值及UACR均作为高血压早期肾损伤的独立预测因素，三者联合可提高对高血压患者发生早期肾损伤的预测效能，值得临床予以重视。然而本研究也存在不足之处，有待日后扩大研究规模，期望后期更多深入细致的验证研究。