压力感受性反射激活疗法治疗心力衰竭的研究进展

徐 奕，杨跃进，郭 军

1暨南大学附属第一医院 广州华侨医院心血管内科，广州 510630

2中国医学科学院 北京协和医学院 阜外医院冠心病中心，北京 100037

心力衰竭(heart failure，HF)是一种复杂的临床症候群，也是多种心血管疾病在终末阶段的共同表现[1]。HF的患病率近年来仍处于持续上升阶段，《中国心血管健康与疾病报告2019》指出，我国HF患者已从2000年的约400万，增长至约890万，这严重危害着人民群众的身体健康和生命安全[2]。

HF带来的沉重负担也刺激了相关医疗器械和技术的发展。压力感受性反射激活疗法(baroreflex activation therapy，BAT)是一种通过植入式器械电刺激颈动脉窦压力感受器，对交感-副交感神经系统兴奋性进行调节，继而发挥心血管保护作用的器械治疗方法，最早被应用于顽固性高血压的治疗[3]。近年来，其在HF治疗中的作用也得到了较多研究，获得了一定的循证医学证据支持。本文对相关研究进行了归纳和总结，对其在HF治疗中的优势与应用前景进行综述与展望。

BAT治疗原理及器械

颈动脉压力感受性反射(arterial baroreflex，ABR)已被研究超过1个世纪[4]。ABR是一个负反馈回路，刺激作用于颈动脉窦的压力感受器，通过神经末梢(Hering神经)、舌咽神经，传导至同侧孤束核。信号通过一系列中间神经元，传导至延髓尾端腹外侧区，继而抑制延髓头端腹外侧区活性。后者是脑干中主要的交感传出部位，其作用是将信息通过脊髓下传到中间外侧细胞群，并通过椎旁柱向其他组织、器官传出交感信号，受到抑制会导致心血管、肾、肾上腺等器官交感活性降低[5]。除此之外，压力感受器的信号还可通过颈动脉窦神经上行传导到疑核和迷走神经运动核，调控副交感兴奋性，将信号通过迷走神经传出至心脏等器官[6]。

可见，ABR通过激活迷走神经、抑制交感神经兴奋性，对心血管系统发挥调解作用。当心功能受损，发生HF时，颈动脉窦压力感受器传导的抑制性信号减弱，兴奋性信号增强，使得交感系统兴奋性增强，副交感系统兴奋性减弱，继而使肾上腺素和去甲肾上腺素释放增多，一方面通过肾上腺素受体介导，增强心肌舒缩功能，一方面也使心肌能量消耗增加，加重心肌缺血和/或心脏重构，久而久之引起恶性循环，加重HF的进展[7]。因此通过植入器械发出电刺激，作用于颈动脉窦压力感受器，能够对自主神经兴奋性进行调节，使交感系统兴奋性受抑制，增强副交感系统兴奋性，可起到心脏保护作用，这就是BAT治疗HF的原理[8- 9]。

经过近年来的研究，BAT治疗HF的相关医疗器械已发展了两代，均由美国CVRx公司研制开发。Rheos系统是该公司研发的第1代植入式BAT装置，它由植入式脉冲产生器、双侧颈动脉窦电极与导线、体外控制设备3部分组成[3，10]。其植入需要首先通过手术暴露双侧颈动脉窦，然后将电极固定于双侧颈动脉窦附近，双侧导线经皮下与植入到锁骨下的脉冲产生器相连，植入完成最后再通过体外的控制设备对电刺激频率等进行程控[11]。在此基础上，CVRx公司改进并研制了第2代植入式BAT装置——BarostimNeo系统。与第一代相比，BarostimNeo系统的脉冲产生器体积较小，且只有1个电极，植入手术时只需暴露一侧颈动脉窦，较前代产品更为方便[12]。

BAT治疗HF的临床证据

如前所述，BAT最初被用于顽固性高血压的治疗[3]。在HF治疗方面，早期的动物实验在犬类模型中开展。动物实验发现，在犬类HF模型中，使用BAT治疗者体内去甲肾上腺素水平较低，平均生存时间较长，心功能有所改善，心脏结构方面也有获益，且较不易诱发室性心律失常[7，13]。这为BAT用于治疗HF，尤其是射血分数减低的心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)提供了前临床证据支持。

意大利研究者在2011年开展了首个使用植入式BAT装置治疗HFrEF的临床研究，共入选了11例心功能Ⅲ级[纽约心脏病协会(New York Heart Association，NYHA)分级]、左心室射血分数(left ventricle ejection fraction，LVEF)≤40%、6 min步行实验距离150～ 450 m、估计肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)≥30 ml/(min·1.73 m2)，且已按标准药物治疗方案服用抗HF药物(包括血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素受体抑制剂、β受体阻滞剂、利尿剂)4周以上的患者。患者在植入第2代BAT装置BarostimNeo后6个月，肌肉交感神经活性显著降低[基线：(45.1±7.7)次峰值/min，(67.6±12.7)次峰值/100次心跳；6个月：(31.3±8.3)次峰值/min，(45.1±11.6)次峰值/100次心跳；P<0.01]，HF情况亦有显著改善：6 min步行实验距离(与基线相比，后同)提高(51.1±25.6)m，明尼苏达HF评分降低(10.6±3.8)分，LVEF提高(3.6±1.4)%(P≤0.05)。此外，有8例在6个月时心功能恢复至Ⅰ级，且仅有1例因HF再次住院[14]。对这些患者的长期随访结果也表明，BAT治疗带来的获益在原定的12个月随访和额外增加的更长期随访(21.5±4.2)个月时仍存在[15]。

在此基础上，Abraham等[16]开展了一项国际性的多中心随机对照临床研究，共入选了146例LVEF≤35%、NYHA心功能分级Ⅲ级，且正在接受规范抗HF药物治疗的患者，其中70例植入了BarostimNeo(即BAT组)，另外76例则未植入(对照组)。结果表明，在6个月随访时，BAT组患者6 min步行实验距离较对照组有明显提高[(59.6±14.0)m比(1.5±13.2)m，P=0.004]，明尼苏达HF评分显著降低[(-17.4±2.8)分比(2.1±3.1)分，P<0.001]。此外，患者植入BarostimNeo前后，NYHA心功能分级显著降低(P=0.002)，血N端脑钠肽前体(NTproBNP)水平显著降低(P=0.02)，因HF而住院天数同样也有减少的趋势(P=0.08)。

基于前期临床试验结果，针对第2代植入式BAT装置BarostimNeo开展的关键性研究——BeAT-HF研究[17]共入选了408例HFrEF患者，其中125例在药物治疗基础上还接受了BAT治疗。该研究的6个月随访结果指出，接受BAT治疗者与单纯药物治疗相比，在6 min步行实验距离(中位数变化值分别为36 m和-11 m，P<0.001)和明尼苏达HF评分(中位数变化值分别为-23分和-8分，P<0.001)上均有显著获益。且两组6个月时血NTproBNP的变化相近(中位数变化值分别为-10.5 pg/ml和-9.3 pg/ml，P=0.66)。而对于NTproBNP<1600 pg/ml的患者进行的亚组分析结果则指出，BAT治疗组较单纯药物治疗同样在6 min步行实验距离、明尼苏达HF评分方面有显著获益，且这些患者的中位数NTproBNP水平较基线降低达25%(P=0.004)[18]。基于该亚组结果，美国食品和药品管理局已于2019年8月正式批准BarostimNeo用于特定的HFrEF患者的治疗(表1)[19]。

此外，一项最新的荟萃分析[20]纳入了来自4项已报道的随机对照临床研究的474例患者数据(255例接受BAT治疗)，结果也指出，对HFrEF患者群体而言，BAT治疗在提高生活质量、提升活动能力、改善症状、降低NTproBNP水平方面均有显著优势(标准均值差分别为-4.61、2.83、-3.23、-1.24，P均<0.001)。对于LVEF和每年住院次数同样存在改善的趋势，但差异未达显著水平(LVEF：标准均值差1.43，P=0.08；每年住院次数：标准均值差-1.17，P=0.10)。提示对于HFrEF患者而言，使用BAT治疗是能够获益的。

BAT治疗HF的安全性

作为一种植入式医疗器械，BAT治疗的安全性同样值得关注。早期一项使用BAT治疗顽固性高血压的研究纳入了30例患者，结果指出，BAT较为常见的围术期并发症有脉冲产生器囊袋血肿、手术切口疼痛等，发生率约为10%；而远期并发症发生率约为3%，主要为脉冲产生器植入侧的间歇性疼痛[21]。这些并发症经过对症处理后均得到较好缓解，尚无植入后留有后遗症的相关报道。

而在BAT治疗HF方面，来自最早开展的一项研究的安全性数据表明，全部11例植入了BAT装置的HFrEF患者中，仅有1例发生了围术期并发症(需要输血治疗的围术期贫血)，术后12个月有2例患者死亡，其中1例死于肺炎导致的感染性休克，另1例死于缺血性心肌病导致的急性HF，均与植入BAT装置无直接联系，证明BAT是一种安全的HFrEF治疗方法[14- 15]。而Abraham等[16]和Weaver等[22]对71例植入第2代BAT装置BarostimNeo的HFrEF患者进行了随访，结果表明，术后7 d内，仅有1例因手术导致的颈横神经切断和1例气胸被报道；在0～6个月内，仅有2例患者发生了局部血肿，经过处理后未留有后遗症；在7～12个月内，无并发症报道。作者也指出，在接受了恰当的训练后，植入手术被认为是安全的，BAT也被认为是一种安全的HFrEF治疗方法[16，22]。

BAT治疗HF可能存在的问题

作为一种新技术，BAT同样也存在着一定的问题与争论。除了安全性和临床疗效以外，植入BAT装置是否会给HF患者带来额外的经济负担也是临床实践中较为关注的因素之一。目前关于BAT治疗的效价比分析研究较少。Borisenko等[23]使用决策分析模型对植入BarostimNeo系统的德国患者进行了模拟分析，指出与标准药物治疗相比，植入BarostimNeo系统使治疗费用平均增加33185欧元，费用-效果比为27 951欧元/质量调整生命年(quality-adjusted life-year，QALY)，认为这种治疗方法的支出与收益是可以接受的。Bisognano等[24]对BeAT-HF研究纳入患者的预期医疗费用进行模拟计算指出，与单纯药物治疗相比，同时接受BAT治疗者在开始治疗后6个月、1年和2年内的预期费用较多，额外支出分别为29 526、25 047、8 840美元/人。但从第3年起，接受BAT治疗者的预期费用支出较单纯药物治疗者较少，能够节省9521美元/人，提示BAT治疗从长远来看或许能够节省HF患者的医疗费用支出。但该研究结论仅基于BeAT-HF研究经过模拟计算得出，对其应谨慎看待。BAT治疗对HF患者短期和长期医疗费用支出方面的影响仍需其他卫生经济学分析进行探讨、分析。

表1 经FDA批准的BarostimNeo治疗慢性HFrEF患者的适应证与禁忌证[19]

随着医学技术的发展，除了BAT以外，还有如前所述的多种器械可以被用于HF的治疗。植入的不同器械之间可能存在相互影响，存在一定的隐患。尽管已有系列病例分析[25]指出，BAT似乎并不会对患者体内的CRT-D装置造成影响，但也有研究[26]指出，BAT改善心功能、降低HF住院率等优势在未植入CRT的患者中更为明显。因此，BAT对包括CRT、CRT-D等植入式器械是否会产生影响，这同样有待进一步研究证实。

目前BAT治疗HF主要针对的是HFrEF，而对于射血分数保留的心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)，目前尚无确切的证据支持其作用。在2011年就有学者指出，ABR的障碍与异常同样是HFpEF重要的发生、发展机制，因此BAT理论上同样可作为HFpEF的治疗方法[9]。近年也有一些临床试验对BAT在HFpEF中的治疗作用进行了探究：Rheos舒张性HF研究(NCT00718939)[27]和RheosHOPE4HF研究(NCT00957073)[28]是使用第1代植入式BAT装置Rheos系统开展的仅有的2项多中心、随机对照临床研究。前者计划入选60例HFpEF患者，实际仅入选6例后于2012年提前结束，研究者并未对外公布结果；后者计划入选540例HFpEF患者，实际入选了19例后于2018年终止，研究结果与终止原因同样未对外公布。使用第2代植入式BAT装置BarostimNeo系统在HFpEF患者中开展的BAROSTIMTHERAPYinHFpEF研究(NCT02876042)[29]于2016年8月启动，计划入选70例HFpEF患者并进行6个月的随访，该研究预计将于2024年结束并公布结果。但总的来说，BAT治疗HFpEF目前尚缺乏临床证据支持，仍需进一步的研究。

总结与展望

现有临床证据表明，BAT治疗能够给某些特定的HFrEF患者带来获益，降低其交感系统活性，改善心功能，提高生活质量，且其安全性也较为满意，但在卫生经济学、不同医疗器械相互作用、HFpEF的治疗等方面也存在一定争论。BAT能否在HF治疗中得到更广泛的应用尚有待进一步研究证实。