重症颅脑损伤患者合并多重耐药菌肺部感染病原菌分布、影像学特征以及风险预测模型的建立与验证

叶永强，何兰兰，刘桂玲，张 军，龙连圣

湖州南太湖医院 1放射科 2神经医学中心 3感控科，浙江湖州 313000

4陆军第72集团军医院放射科，浙江湖州 313000

肺部感染是住院患者常见的下呼吸道感染性疾病，其感染率居医院感染首位，严重的肺部感染容易引起脓毒症等各种并发症，直接影响患者病情转归[1- 2]。重症颅脑损伤患者具有病情危急、长期卧床、侵袭性操作多以及长期住院等特点，是发生医院感染的高危人群，其中尤以肺部感染最为常见，占医院感染的48.3%[3]。近年来，临床分离病原菌的耐药性呈逐年升高趋势，多重耐药菌(multi-drug resistant organism，MDRO)已经成为临床分离病原菌的重要组成部分，MDRO感染具有复杂性、难治性等特点，造成患者死亡率明显升高[4- 5]。有研究表明危重症患者发生MDRO感染的风险更高[6- 7]，如何在临床早期识别MDRO感染高危人群，对于改善患者预后尤为重要。既往国内MDRO感染研究大多集中于全院或多部位MDRO感染监测[8- 9]，对重症颅脑损伤患者MDRO肺部感染相关研究较少，缺乏针对性的指导资料。因此，本研究回顾性收集2所医院重症颅脑损伤合并肺部感染的患者临床资料，统计MDRO肺部感染病原菌分布、影像学特征以及感染危险因素，建立和验证风险预测模型，为优化临床治疗和感染防控提供参考依据。

对象和方法

对象选取2019年5月至2021年3月湖州南太湖医院以及2015年1月至2021年3月陆军第72集团军医院发生肺部感染的重症颅脑损伤患者230例。纳入标准：(1)符合肺部感染诊断标准[10]；(2)有明确的呼吸道分泌物细菌培养和药敏结果。排除标准：(1)病历信息不完整；(2)属于院外感染；(3)合并恶性肿瘤患者。本研究已获湖州南太湖医院伦理委员会批准(伦理审查编号：2021- 001- 01)。

方法回顾性收集230例发生肺部感染的重症颅脑损伤患者临床资料，主要包括患者性别、年龄、吸烟史、体重指数、基础疾病[糖尿病病史、心血管疾病病史、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)病史]、侵袭性操作(机械通气天数、有无气管切开、有无留置胃管、有无二次插管)、是否为外院转入、抗菌药物使用(抗菌药物使用种类、抗菌药物使用时间、有无联用抗菌药物、有无使用预防性抗生素)、有无低温治疗、糖皮质激素使用情况(激素使用量较少、使用时间较短，未对使用剂量和使用天数进行分类)、是否出现低蛋白血症、有无昏迷、病原微生物检测结果以及影像学等检查资料。数据分组：采用随机化分组方法，根据7∶3比例分配原则，选择161例进入建模组，69例进入验证组。根据建模组构建的风险评分模型，对验证组患者进行风险评分，绘制受试者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线，评价该模型在验证组中的使用效能。

统计学处理采用SPSS 20.0软件对数据进行统计分析，计数资料采用例数或百分比描述，组间率的比较采用χ2检验。对建模组数据进行单因素和多因素Logistic分析，利用Logistic回归方程每个指标对应的β值四舍五入取整进行风险值赋分，建立风险预测模型。根据每例患者计算的风险评分绘制ROC曲线，评价模型的效能。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一般情况发生MDRO单一感染63例、双重感染5例，分离病原菌73株，其中多重耐药鲍曼不动杆菌(multi-drug resistantAcinetobacterbaumannii，MDR-AB)33株(45.21%)、多重耐药肺炎克雷伯菌(multi-drug resistanceKlebsiellapneumonia，MDR-KPN)17株(23.29%)、多重耐药铜绿假单胞菌(multi-drug resistantPseudomonasaeruginosa，MDR-PA)12株(16.44%)、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistantStaphylococcusaureus，MRSA)11株(15.07%)。

影像学特点重症颅脑损伤患者合并MDRO肺部感染68例，影像学检查以胸腔积液、肺实变、磨玻璃影最为常见，影像学特点呈多样性分布，多种病变可同时并存。其中胸腔积液49例，占72.06%，胸腔积液累及双侧、左侧、右侧分别占54.41%、10.29%、7.35%；肺实变43例，占63.24%，肺实变累及双侧、左侧、右侧分别占44.12%、11.76%、7.35%；磨玻璃影31例，占45.59%，小结节17例，占25.00%，空洞5例，占7.35%。

建模组和验证组患者基本特征两组患者性别、年龄、吸烟、体重指数、基础疾病、侵袭性操作、抗菌药物使用情况等临床特征差异均无统计学意义(P均>0.05)，两组具有可比性。

建模组患者MDRO肺部感染单因素分析结果单因素分析显示，年龄≥60岁(P<0.001)、有糖尿病病史(P=0.002)、有COPD病史(P<0.001)、机械通气≥7 d(P<0.001)、外院转入(P=0.001)、抗菌药物使用种类(P=0.049)、抗菌药物使用时间(P=0.042)、联用抗菌药物(P=0.017)、低温治疗(P=0.003)、低蛋白血症(P=0.012)以及昏迷(P=0.004)是重症颅脑损伤患者发生MDRO肺部感染的影响因素(表1)。

建模组患者MDRO肺部感染多因素分析结果Logistic回归分析结果显示，年龄≥60岁(P=0.003)、糖尿病病史(P=0.021)、COPD病史(P=0.038)、机械通气≥7 d(P=0.001)、外院转入(P=0.008)、昏迷(P=0.002)是重症颅脑损伤患者发生MDRO肺部感染的独立危险因素(表2)。

风险预测模型的建立根据多因素分析结果，对进入回归方程的6项因素进行赋分，计算对应的风险分值。有年龄≥60岁、糖尿病病史、COPD病史、机械通气≥7 d、外院转入、昏迷阳性指征时分别设定为1、1、1、2、2、1分，各指征为阴性设定为0分。计算MDRO组和非MDRO组患者风险评分的95%CI，其中MDRO组风险评分的95%CI上限为4分，非MDRO组患者的95%CI下限为1分。据此，可将患者划分为3个风险等级：0～1分为感染低风险人群，MDRO感染率为10.61%；2～3分为感染中风险人群，MDRO感染率为26.67%；≥4分为感染高风险人群，MDRO感染率为65.71%。不同风险层的MDRO肺部感染率差异有统计学意义(χ2=34.205，P<0.001)。建模组以患者是否发生MDRO肺部感染作为因变量，每例患者的风险值总分作为自变量绘制ROC曲线。结果显示建模组ROC曲线下面积为0.845(95%CI=0.779～0.897)，提示该风险预测模型的准确性较好。

风险预测模型的验证为验证风险预测模型的效能，利用建模组构建的风险预测模型计算验证组中每例患者的风险值总分，并分析不同风险等级的患者MDRO感染情况。结果显示验证组ROC曲线下面积为0.809(95%CI=0.696～0.894)，提示建模组建立的风险预测模型在验证组中的稳定性较好。0～1分的患者MDRO感染率为13.33%，2～3分的MDRO感染率为30.43%，≥4分的MDRO感染率为68.75%，不同风险层的MDRO感染率差异有统计学意义(χ2=14.788，P=0.001)。

讨 论

近年来，临床分离的MDRO检出率日益升高，细菌多重耐药问题已经成为全球性的公共卫生问题。肺部感染是重症颅脑损伤患者最常见的感染类型，其中肺部感染病原菌发生多重耐药的风险较高[11]，严重威胁患者生命健康。因此，早期识别MDRO感染高危人群对于改善重症颅脑损伤患者预后至关重要。

表1 MDRO肺部感染单因素分析[n(%)]

表2 MDRO肺部感染患者多因素Logistic回归分析

本研究显示重症颅脑损伤患者MDRO肺部感染以革兰阴性菌为主，与既往研究报道[12]类似，其中以MDR-AB、MDR-KPN最多见，分别占45.21%、23.29%，其次还包括MDR-PA、MRSA，分析其原因可能与近年病原菌耐药流行趋势相关。有研究显示鲍曼不动杆菌占临床分离的不动杆菌的80%以上，广泛生存在自然环境和医院环境中，其耐药机制主要与产生碳青霉烯酶、外模孔蛋白及外排泵等相关[13]。当前MDR-AB感染呈世界性流行，也是我国医院感染的“超级细菌”，其临床检出率一直居高不下。2017年中国细菌耐药监测网监测显示，鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类药物耐药率超过60%[14]，其耐药率高、传播快、适应能力强，是造成医院MDRO感染暴发的主要病原菌。肺炎克雷伯菌是呼吸道感染常见的病原菌，其耐药机制主要与水解β-内酰胺环、质粒介导的耐药基因aac、aph等相关[15]。2019年中国细菌耐药监测网监测显示，2005至2019年肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类药物的耐药率增长10倍，临床分离耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌以肺炎克雷伯菌居首位，占72.4%[16]。因此，临床医生在抗感染治疗过程中，应高度重视鲍曼不动杆菌与肺炎克雷伯菌的耐药风险，谨慎选择抗菌药物。

可能受样本量、影像学指标种类(定性指标)等因素影响，本研究未发现MDRO肺部感染与单纯肺部感染影像学特征分布存在差异。但临床诊疗显示MDRO肺部感染肺实变以及空洞的程度更严重，影像学表现时间更长。既往对MDRO肺部感染的患者影像学研究较少，本研究显示，MDRO肺部感染患者影像学表现以胸腔积液、肺实变最多见，还可见磨玻璃影、小结节、空洞，患者可同时合并多种病变。分析其原因可能与MDRO肺部感染严重程度有关。Dean Nathan等[17]研究显示，15%～44%的肺部感染患者影像学检查可见胸腔积液，有胸腔积液的肺部感染患者住院时间更长、30 d死亡风险更高。肺实变常见于肺炎克雷伯菌感染，主要表现为肺泡腔内渗出液较多，导致气体减少，肺部组织变硬。路素坤等[18]研究表明，合并肺实变的肺部感染患者感染症状更重，治疗周期更久。

多因素分析显示，年龄≥60岁、糖尿病病史、COPD病史、机械通气≥7 d、外院转入和昏迷是重症颅脑损伤患者发生MDRO肺部感染的独立危险因素。分析其原因可能是：(1)老年患者具有器官功能衰退、基础疾病多、机体免疫力下降等缺点，肺部感染易反复，感染短期治疗效果有限，造成病原菌长期定植或难以彻底清除，发生耐药的风险升高，有研究表明老年患者MDRO肺部感染率近50%[19- 20]。因此，医护人员应加强对老年患者肺部感染病原菌的监测工作，规范使用抗菌药物，做好感染防控措施，避免多重耐药感染发生。(2)张冬梅[21]研究显示，61.43%的糖尿病患者MDRO感染类型为呼吸道感染，肺部感染作为最常见的呼吸道感染类型，临床应重视糖尿病患者肺部感染的高耐药风险，支持本研究结论。其主要作用机制可能为：糖尿病患者体内高糖环境有利于细菌生长、繁殖[22]，此外，高血糖状态容易损伤机体免疫功能[23]，导致白细胞、T细胞功能异常，干扰细胞因子生成，直接影响抗感染治疗效果，增加耐药风险。(3)本研究显示有COPD病史的患者，发生MDRO肺部感染的风险增加3.4倍。既往有COPD病史的患者，肺功能受到损害，抵御外界病原菌入侵的能力减弱，其次，患者气道分泌的痰液较多，存在气流受限，容易加重肺部感染症状[24]，延长抗感染治疗周期，造成病原菌耐药性发生变迁。(4)既往研究显示，有机械通气史的患者发生MDRO肺部感染的风险增加3～10倍[25- 26]。本研究重症颅脑损伤患者机械通气≥7 d肺部感染MDRO的风险增加4.9倍。患者行有创机械通气会损伤气道黏膜，破坏机体正常的生理屏障，便于外界病原菌入侵呼吸道，随着机械通气天数逐渐增加，患者发生交叉感染的概率升高，容易引起呼吸道病原菌大量增殖以及长期定植，容易诱导耐药基因产生。(5)何雨峰等[27]及邹家齐和夏云[28]研究显示，外院转入患者MDRO感染发生率高于本院直接入院的患者，与本研究结果一致。分析其原因可能是外院转入患者基础情况更差、抗菌药物使用时间更长。本研究显示外院转入的11例患者，糖尿病/CODP检出率较高，年龄偏大，且均在外院接受过药物治疗。因此，对于外院转入的重症颅脑损伤患者，临床应加强病原菌早期筛查以及预防性消毒隔离工作，根据药敏试验结果谨慎选择抗菌药物，降低患者多重耐药感染风险。(6)昏迷是重症患者常见的临床表现，本研究显示昏迷与患者MDRO肺部感染密切相关，与谢朝云等[29]研究结论类似。存在昏迷的患者发生反流误吸风险较高，容易导致外界条件致病菌入侵肺部，为病原菌大量定植和增殖提供机会，影响抗菌药物治疗效果。此外，昏迷造成患者自主咳嗽能力下降，容易引起肺部并发症，加重肺部感染病情，增加病原菌耐药概率。因此，面对出现昏迷的患者，临床应根据患者的病情进展，有针对性地对患者进行唤醒治疗，尽早促使患者脱离昏迷状态，降低MDRO感染风险。

一般认为，ROC曲线下面积>0.7提示筛选试验的诊断准确度较高。本研究通过查阅既往文献报道[30- 31]，对建模组中进入回归方程的6项指标进行风险值赋分，结果显示建立的风险预测模型在建模组和验证组中的ROC曲线下面积分别为0.845、0.809，且两组不同风险层的MDRO感染率差异均有统计学意义，提示建立的风险评分模型筛选准确度较高，稳定性较好。临床医务人员可以借鉴此模型评估患者的感染风险等级，及时采取有针对性的防控措施。本研究初步建立和验证了重症颅脑损伤MDRO肺部感染风险预测模型，但存在以下不足：本研究仅入选湖州2所医院的数据，样本来源较为单一，样本量相对较少，后期还需要开展多中心的研究对模型效能进行验证。

综上，重症颅脑损伤患者MDRO肺部感染耐药菌以MDR-AB、MDR-KPN多见，影像学表现多见胸腔积液、肺实变和磨玻璃影。建立的风险预测模型在建模组和验证组中的应用价值较高，有利于指导医护人员早期筛选多重耐药感染高危人群。