误诊为幼年型特发性关节炎的儿童急性淋巴细胞白血病1例

刘晨曦，金莹莹，黄华，丁飞，杨珍，许雪梅，鲍圣芳，金燕樑

上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心 风湿免疫科，上海 200127

幼年型特发性关节炎（juvenile idiopathic arthritis, JIA）是一组发生在16岁以前，关节炎持续时间≥6周，需排除感染、血液肿瘤、内分泌和骨科等相关疾病后方可诊断的疾病，其分类诊断标准属排他性诊断，缺乏特异性。急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia, ALL）是白血病性幼稚淋巴细胞过度增生，浸润到各组织和器官，引发一系列临床表现的恶性血液病。ALL患儿可出现关节肿痛，并可作为前驱症状持续数周甚至数月，因此，以骨关节肿痛为首发症状的ALL极易被误诊为JIA而导致诊疗延误。笔者报道1 例以骨关节肿痛起病，期间曾被误诊为JIA而予相关治疗，最后于初诊3个月后被确诊为ALL的病例，旨在提高临床医师对于临床仅以关节肿痛为起病特点的白血病的认识，从而减少误诊、漏诊。

1 病例资料

患儿，男，6岁7个月，病初因“关节肿痛伴间断发热5 d”收治入上海儿童医学中心风湿免疫科。患儿当时无明显诱因出现左足、左腕和右肘关节疼痛，肿胀明显，活动受限，无局部皮温升高；伴有间断发热，热峰38.7 ℃，白天为主，可自行降至正常。病程中无其他不适，体质量无明显下降，胃纳饮食正常。既往史中，患儿起病前3个月余因跌倒出现双手前臂疼痛，完善尺桡骨正侧位片后考虑“双侧桡骨远端青枝骨折可能”，予以石膏固定后恢复。个人史及家族史无异常。入院体格检查：颈部可触及散在肿大淋巴结，最大约1.5 cm×1 cm，质软，无明显触痛，活动度可；心、肺、神经系统无异常，腹软，肝脾不大；左足、左腕和右肘关节肿胀，关节触痛且活动受限，其余关节无异常。住院期间血白细胞曾短暂下降，最低达3.05×109/L，淋巴细胞为主，持续3 d后自行恢复正常，其余两系无明显异常；血沉、C-反应蛋白一度升高，后自行降至正常；其他实验室检查，包括风湿免疫指标、肝肾功能、电解质、乳酸脱氢酶等均正常。关节增强MRI示：髋关节和骶髂关节未见明显异常，腕、肘、足等关节多发骨信号异常，主要表现为T1WI明显低信号，T2WI明显高信号且呈不均匀强化，考虑全身系统性病变或血液系统病变（见图1）。第1次骨穿（穿刺部位为左髂后上棘）提示“粒系增生低下，为成熟阶段细胞；淋巴细胞相对可见，为成熟淋巴细胞；红系、巨核系未见；稀释可能？”；第2次骨穿（穿刺部位为右髂后上棘）提示“粒系增生低下，形态未见异常；红系增生明显活跃，中幼红细胞居多，形态未见异常；淋巴细胞未见异常；巨核细胞多见，产板巨核居多，粒系增生低下”。骨髓活检提示“粒系增生低下”。之后，因关节肿痛缓解而未予药物治疗，出院诊断“肌肉骨骼系统其他部位诊断性影像检查的异常所见”。但鉴于关节MRI影像学特点，仍高度怀疑儿童血液肿瘤性疾病，故嘱出院后随访，定期复查血常规，并建议3 个月后再次复查关节MRI。

图1 患儿起病初期关节MRI表现

1个月后门诊随访时，患儿仍诉左手小指掌关节、右踝关节肿痛，但可自行缓解，复查血常规、铁蛋白、乳酸脱氢酶、细胞因子、肝肾功能未见明显异常，故未予特殊处理。

1个月半后患儿再次出现发热和关节肿痛，于外院就诊，复查血常规、铁蛋白、乳酸脱氢酶、类风湿因子、抗核抗体滴度、抗核抗体谱、HLA-B27、抗瓜氨酸肽抗体等仍未见明显异常，被诊断为“JIA（类风湿因子阴性多关节型）”，予塞来昔布、甲氨蝶呤（7.5 mg/次，每周1次）治疗1周后关节痛无缓解，加用阿达木单抗（20 mg/次，两周1次，共2次）治疗。期间复查血常规，提示白细胞下降至2.91×109/L，淋巴细胞为主，血小板正常，血红蛋白轻度下降，予以利可君升白细胞，并下调甲氨蝶呤剂量至每次6.25 mg。

3个月后患儿再次出现双侧胫前骨痛，呈游走性，伴有发热，外院予第3次骨穿提示“骨髓中有86%异常幼稚淋巴细胞”，故转诊我院血液肿瘤科，再次完善骨穿及相关形态学、免疫学、细胞遗传学和分子学检查。骨穿涂片提示“有核细胞增生低下，以淋巴细胞增生为主，其中原幼淋巴细胞比例占71.2%，这些细胞形态规则且偏大，染色质疏松，有些可见核仁；粒系增生减低，红系增生减低，巨核细胞未见，血小板散在分布少”。免疫分型提示幼稚淋巴细胞为B系，融合基因检测均阴性，染色体检测为超二倍体。初次腰穿提示脑脊液常规、甩片无异常。最终被诊断为“ALL（低危）”，入组CCCGALL-2020低危方案化疗。患儿化疗后第19天微小残留病灶（minimal residual disease, MRD）＜0.01%，继续按照CCCG-ALL-2020低危方案进行，第46天MRD＜0.01%。目前进入大剂量甲氨蝶呤巩固治疗阶段，巩固治疗期间腰穿脑脊液常规、生化、体液细胞学均阴性。骨痛较前缓解，无关节活动障碍。

2 讨论

ALL是儿童最常见的恶性肿瘤，8.8%～20.6%的ALL患儿以骨或关节疼痛为首发症状[1-3]。由于在ALL发病初期，血常规可无明显改变，且仅有33.3%～63.6%的患儿在首次外周血涂片检查时发现幼稚细胞[2，4]，因此这类患儿极易因关节肿痛而被误诊为JIA，以致造成治疗的延误而影响预后。但是，在临床表现、实验室检查以及相关影像学检查方面，仍可对两者进行鉴别。

首先，临床表现上，JIA患儿的关节痛可累及包括小关节在内的多个关节，且疼痛多发生在早晨，可有晨僵现象，午后可自行缓解；而ALL患儿的关节痛累及的关节数目少，且主要为踝、膝、肘、肩等大关节，疼痛不典型，以夜间为主，伴有局部皮温的升高，并可出现突发干骺端的剧烈疼痛[5-8]，且这类ALL以男孩、B-ALL多见，平均年龄小于无骨关节疼痛的患儿[9]。也有研究发现，以骨关节痛为表现的ALL患儿较JIA患儿更易出现肝、脾、淋巴结肿大[10]，但包括发热、皮疹等症状在内的表现于两者间的鉴别上缺乏特异性。本例患儿的骨关节累及范围广泛，疼痛性质不典型，病初肝脾不大，此类临床症状更易误诊为JIA。

其次，在实验室检查方面，BRIX等[11]的研究发现，ALL患儿与JIA患儿相比，三系下降更明显，且中性粒细胞计数更低。同时，在鉴别ALL和JIA上，赋予了不同指标不同的权重，其中，血小板＜100×109/L、中性粒细胞计数＜1.0×109/L在提示ALL的发生上权重最高[6]。LOUVIGNÉ等[10]研究也发现，中性粒细胞计数＜2.0×109/L、血小板＜300×109/L在提示ALL发生上具有显著意义。因此，对于三系变化，尤其是中性粒和血小板明显改变的患儿，应及时完善骨髓穿刺。本例患儿病初血常规有短暂的白细胞轻度减少，但由于下降程度不大，且很快转归正常，其余两系也均正常，结合骨穿报告粒系增生低下，因此未给予特殊干预；但随访过程中，患儿曾再次出现白细胞及中性粒细胞下降，当时仅考虑可能为甲氨蝶呤所致而减少了药物剂量并予以利可君升白细胞。但是回顾本例患儿整个病程，结合文献，可以总结出经验，在部分血常规有改变的患儿中，即使某一次骨穿未发现幼稚细胞，也同样需警惕血液系统恶性疾病可能，必要时仍需要更换穿刺部位多次进行骨穿明确诊断。研究也发现，ALL与JIA患儿相比，乳酸脱氢酶升高多可超过2倍，血沉多可＞50 mm/h，而C-反应蛋白在两者鉴别上缺乏特异性[11]。本例患儿的上述检查指标基本保持在正常范围。

最后，在影像学检查方面，研究指出，ALL患儿常见的三种MRI信号异常类型包括“点状病灶型”“骨髓水肿型”和“弥漫性非均质型”[12]，且由于发生白血病的患儿骨髓组织被白血病细胞取代，发生骨髓的逆转换，即由脂肪含量较高的黄髓向脂肪含量少的红髓转换，因此在T1WI上会呈弥漫性低信号，而在脂肪抑制序列STIR上呈弥漫性高信号[13]。除此之外，ALL患儿可出现病变部位的透亮带、硬化、溶骨性改变及增厚等，而关节积液、骨质减少在鉴别ALL和JIA上缺乏特异性[14]。本例患儿多部位的MRI可见T1WI明显异常低信号，T2WI高信号，且不均匀异常强化，因此需要考虑ALL的可能。至于病初2次骨穿均未提示白血病，我们考虑可能和骨髓被肿瘤细胞灶性浸润有关。因为病初骶髂关节MRI未见明显异常，所以推测当时骶髂关节可能暂未侵犯到，而那2次骨穿的穿刺部位分别为左、右髂后上棘。此外，本例患儿初诊时仅完善骨穿涂片和活检，没有进一步完善流式免疫分型检查、染色体检查等，这也可能是造成诊断延误的原因。由此我们也得出经验，对于临床高度怀疑血液肿瘤性疾病，尤其骨穿涂片阴性时，应同时完善流式免疫分型检查，以提高诊断的敏感度，及时筛查出血液病患儿。

综上所述，以骨关节疼痛为首发症状的ALL与JIA有时较难鉴别，必要时需更换穿刺部位，甚至多部位、多次进行骨穿，此外应同步完善流式免疫分型检查、染色体检查等，以减少漏诊的发生；对于临床高度怀疑血液肿瘤性疾病，但又找不到客观证据的患儿，可予以非甾体类抗炎药对症处理，切忌匆忙予以甲氨蝶呤和生物制剂治疗，并需要定期随访血常规和影像学检查。