CA125、CA199及HE4联合检测对卵巢子宫内膜异位囊肿破裂的诊断

周冬梅，汤云仙，冯冠男，杨如,余玲

（南京医科大学附属苏州医院 妇产科，苏州215000）

卵巢子宫内膜异位囊肿（ovarian endometriotic cysts，OEC）为育龄期女性常见的良性肿瘤，此类患者可出现腹痛、痛经、月经不调等表现［1］.囊肿破裂为OEC 并发症中少见的类型，但随着该病发病率的逐年升高，该并发症的病例也有所增加，囊肿破裂后囊液可溢入腹腔而引起急腹症，其临床表现与异位妊娠、黄体破解出血、卵巢囊肿蒂扭转等急腹症较为相似，误诊率较高［2-4］.该并发症若得不到及时确诊处理可造成腹内大出血，严重者可引起失血性休克甚至死亡；但由于该并发症较为罕见，目前对其认识仍有限，缺乏早期特异性较强的检测手段［5］.癌抗原125（cancer antigen 125，CA-125）、癌抗原199（cancer antigen 199，CAl99）及人附睾蛋白4（human epididymisprotein 4，HE4）抗体均在子宫内膜中大量存在，被证实可用于卵巢子宫内膜异位囊肿与其他肿瘤的鉴别诊断［6］，但关于上述指标用于卵巢子宫内膜异位囊肿破裂方面的研究较少，因此本文旨在通过分析CA125、CA199 及HE4 联合检测对卵巢子宫内膜异位囊肿破裂的诊断价值，以期为此类患者的临床诊断提供参考.

1 资料与方法

1.1 研究对象

选择2010 年1 月至2020 年5 月在我院进行治疗的OEC 破裂患者67 例为观察组，以年龄（±5 岁）进行1∶1 配比选择同期治疗的OEC 未破裂患者67 例为对照组.纳入标准：①患者均经病理学确诊为OEC；②观察组在术中见有囊肿破裂口，对照组术中显示为OEC；③病历资料记录完整.排除标准：①合并其他妇科疾病者；②恶性肿瘤患者；③3 个月内接受过激素治疗者.

1.2 方法

1.2.1 人口学特征及临床资料的收集

收集两组患者年龄、BMI 指数、手术方式、美国生殖医学学会（American Society for Reproductive Medicine，ASRM）分期、囊肿大小、囊肿部位等资料.

1.2.2 实验室检查结果

收集两组患者术前CA125、CA199 及HE4 检测结果，检测方法：术前抽取患者静脉血5 mL，1810 g离心15 min 后分离血清，采用ARCHTECK i2000（雅培）化学发光分析仪及专用配套试剂对CA125 及CA199 进行检测，HE4 则采用Cobas e601 型（罗氏）电化学分析仪进行检测.参考值CA125 浓度＜35 U·mL-1，CA199 浓度＜40 U·mL-1，HE4 浓度＜140 pmol·L-1，比较两组患者人口学特征及临床资料、CA125、CA199 及HE4 检测结果，分析观察组患者CA125、CA199 及HE4 检测与囊肿部位、疾病分期的关系，并以ROC 分析法分析CA125、CA199 及HE4 单独检测与联合诊断对子宫内膜异位囊肿破裂的诊断效能.

1.3 统计学方法

采用SPSS 22.0统计学软件进行数据分析，计数资料以n（%）表示采用χ2检验，计量资料以K-S 检验判断是否符合正态分布，符合正态分布者以xˉ±s 表示，多组间比较采用F检验，两两比较采用t检验，不符合正态分布者中位数和四分位间距表示，多组资料间比较采用Kruskal-WallisH检验，两个组间比较采用Mann-WhitneyU检验，采用ROC 分析评估各指标的诊断效能，不同指标曲线下面积（area under curve，AUC）及等级指标比较采用Z检验，均以P＜0.05为差异有统计学意义.

2 结果

2.1 两组患者人口学特征及临床资料比较

两组患者的人口学特征及临床资料比较结果见表1.由表1 可见：两组患者年龄、BMI 指数、囊肿部位、手术方式、ASRM 分期比较差异无统计学意义（P＞0.05），观察组患者囊肿直径大于对照组（P＜0.05）.

表1 两组患者人口学特征及临床资料比较Fig.1 Comparison of demographic characteristics and clinical data between two groups

2.2 两组患者CA125、CA199及HE4检测结果比较

两组患者CA125、CA199 及HE4 检测结果比较结果见表2.由表2 可见：观察组患者CA125、CA199及HE4水平均明显高于对照组（P＜0.05）.

表2 两组患者CA125、CA199及HE4检测结果比较Fig.2 Comparison of CA125，CA199 and HE4 test results between two groups of patients

2.3 不同囊肿部位、ASRM 分期观察组患者CA125、CA199及HE4检测结果比较

不同囊肿部位、ASRM 分期观察组患者CA125、CA199 及HE4 检测结果见表3 和表4.由表3 和表4可知：不同囊肿部位、ASRM 分期观察组患者CA125、CA199 及HE4 检测结果差异均无统计学意义（P＞0.05）.

表3 不同囊肿部位观察组患者CA125、CA199及HE4检测结果比较Fig.3 Comparison of CA125，CA199 and HE4 test results in observation groups of different cyst sites

表4 不同ASRM分期观察组患者CA125、CA199及HE4检测结果比较Fig.4 Comparison of CA125，CA199 and HE4 test results in different ASRM staging observation groups

2.4 ROC分析

ROC 分析结果见图1 和表5.图表分析显示：血清CA125、CA199 及HE4 对OEC 破 裂诊 断的截断值分别为113.82、104.29 U·mL-1及159.03 pmol·L-1；曲线下面积（AUC）分别为0.806、0.759 及0.528.三者联合诊断（指血清CA125、CA199 或HE4 联合检测时其中1 个指标高于截断值即判断为OEC 破裂）的AUC 为0.905，其诊断效能高于各指标单独（Z=3.584、4.731、3.027，P=0.012、0.000、0.041）.

图1 ROC分析Fig.1 ROC analysis

表5 ROC分析结果Fig.5 ROC analysis results

3 讨论

OEC 为育龄期妇女常见病，该病患病率约为7%~15%，是引起女性痛经及不育的重要原因，OEC破裂为该病最严重的并发症类型［7］.目前关于该病的机制尚未完全清楚，OEC 患者在病变初期仅为弥散性粟粒样病灶，此病灶是由子宫内膜在卵巢表面异常种植所致，随着时间的迁移、病情的加重可使病灶部位逐渐增大最终发展为囊性病变，即为OEC［8-9］，当压力升高至一定阈值，体积增大至最大耐受容积时可导致囊壁破裂、出血，本文发现观察组患者囊肿直径大于对照组（P＜0.05），与上述观点相一致［10］.近年来卵巢子宫内膜异位囊肿破裂发生率有明显升高的趋势，据统计，近4%的女性出现过OEC 破裂、卵巢肿瘤扭转或黄体破裂出血这三种急腹症，因三种急腹症的临床表现较为相似，容易出现误诊而延误患者病情［11-12］.因此有必要寻求辅助诊断指标以提高卵巢子宫内膜异位囊肿破裂的诊断效能，降低误诊率.

对于卵巢子宫内膜异位囊肿破裂的诊断目前仍主要依据患者临床表现、体征、病史、辅助检查等进行综合判断.卵巢子宫内膜异位囊肿有自发性破裂的倾向，若破裂可引起剧烈腹痛而需进行急诊手术治疗［13］.但若破裂口较小腹痛症状多较轻，虽然影像学检查可用于此类破裂的诊断，但对于破裂口较小的OEC 破裂的诊断需要操作者具有较丰富的临床经验，受操作者主观因素影响较大，因此临床上急需客观指标进行诊断.CA125 为糖蛋白生物标志物，主要在源于Mullerian 及Coelomin 上皮组织中表达，该指标常被用作卵巢恶性肿瘤的诊断，但研究显示：卵巢子宫内膜异位囊肿、子宫肌瘤等妇科疾病中CA125 也可见明显升高，同时月经周期及妊娠相关因素也被证实对CA125 水平有较大的影响［14］.因此在健康人群中CA125 水平普遍不高，子宫内膜异位者CA125 分泌能力较正常子宫内膜高2~4 倍，同时对于出现OEC 破裂时可导致囊肿液释放于腹腔，使腹腔内产生大量的抗原CA125，部分囊液经腹膜吸收而使血清CA125水平升高［15］.

CA199 为临床常用的肿瘤标志物，常参与联合诊断以提高消化道及妇科恶性肿瘤的诊断率.近年研究发现在OEC 患者中CA199 水平出现明显升高，有学者建议将该指标用于OEC 的辅助诊断［16］.HE4则为WFDC2 基因编码的糖蛋白，其广泛存在于输卵管、子宫内膜、子宫颈腺上皮等女性生殖器官中，但在卵巢表面上皮并未发现HE4 的存在，近年来该指标常与CA125 等癌症标志物联合检测用于卵巢良恶性肿瘤的鉴别［17］.本文发现观察组患者CA125、CA199 及HE4 水平均明显高于对照组（P＜0.05）且ROC 分析结果显示：血清CA125、CA199 及HE4 对OEC 破裂诊断的截断值分别为113.82、104.29 U·mL-1及159.03 pmol·L-1；曲 线 下 面 积（AUC）分别为0.806、0.759 及0.528.三者联合检测，其诊断效能更高，提示上述标志物均有助于OEC 破裂的诊断.对照组患者CA125、CA199虽较正常值有一定程度的升高，但观察组升高更明显.关于子宫内膜异位囊肿破裂患者血清血清CA125、CA199 及HE4 水平升高的机制尚未完全明确，可能由于子宫内膜囊肿液中含有较高水平的CA125、CA199 及HE4 等肿瘤标志物，当囊肿破裂时上述物质被释放于腹腔，通过腹膜表面扩散到循环中而使患者血清CA125、CA199 及HE4 明显升高［18］.同时报道显示：卵巢子宫内膜囊肿液中CA125、CA199 及HE4 水平均较高，但血清水平却升高不明显，可能与子宫内膜异位症囊肿的厚壁阻止大的CA125、CA199 及HE4 等糖蛋白分子进入外周循环有关，但当出现囊肿破裂时腹膜液中CA125、CA199 水平分别为160.000、208.192 IU·mL-1，因而推测OEC 破裂后囊液溢出腹膜和腹水可引起血清CA125 和CA199 水平极高［19］.虽然上述指标均可作为OEC 破裂的辅助诊断指标，但单独检测时均受着其他因素的影响，如免疫炎症反应、月经周期、妊娠反应等均可一定程度上影响CA125、CA199的水平，而HE4则在月经周期内无明显的改变，同时在浆液性囊肿、畸形瘤及炎性病变中血清HE4 水平改变不显著，但其受年龄增长影响较大，尤其是对于40 岁以上的女性，单独进行HE4 检测时需注意排除年龄方面的影响，通过联合检测的方式可综合各指标的优势而达到提高诊断效能的作用［20］.

综上所述，OEC 破裂诊患者血清CA125、CA199及HE4水平均高于未破裂者，血清CA125、CA199及HE4 均可作为OEC 破裂的诊断指标，联合检测可提高诊断效能.但因本文为单中心回顾性分析，样本量较小，相关结果尚有待在大样本、多中心前瞻性研究中进一步证实.另外上述血液检查指标使用时需与临床诊断、超声检查等手段紧密结合，在临床诊断的基础上发挥其辅助诊断的作用才可提高OEC破裂早期诊断效率.