参附注射液联合达格列净治疗难治性心力衰竭31 例疗效观察

曹俊达，高灵，何华斌，刘海龙，王琦，陈玲

九江市第一人民医院，江西 九江 332000

《中国心血管健康与疾病报告2020 概要》［1］显示：我国心力衰竭在≥35 周岁成年人中的患病率为1.3%，较15年前增长了40%以上，达到1 370万人［2］。有超过40%的心力衰竭患者在1年内需再次入院［3］。China-HF 结果揭示［4］：有高达4.1%的心力衰竭患者住院期间出现死亡，20%～30%的心力衰竭患者存活时间不到1 年，5 年内存活率与恶性肿瘤类似，仅仅50%左右［5］，且难治性心力衰竭死亡率更高。已于2020 年2 月在中国获批具有心力衰竭治疗适应证的钠-葡萄糖共转运蛋白-2（sodiumglucose cotransporter2，SGLT-2）抑制剂达格列净，除具有降糖作用外，在降低心力衰竭心血管恶化风险和死亡风险等心血管结局研究（cardiovascular outcomes，CVOT）方面，具有非常不错的临床疗效，且对未患有糖尿病的病人有一样的获益［6］。参附注射液是由中医经典急救方“参附汤”改良而成，研究显示［7］：参附注射液能显著改善心力衰竭患者症状、提高治疗有效率、减少再住院率、降低死亡率。但参附注射液联合达格列净治疗心力衰竭的研究较少，尤其是两者联合使用在难治性心力衰竭患者当中就更少。本研究将参附注射液联合达格列净用于治疗难治性心力衰竭患者，取得了较为满意的临床疗效和安全性，为临床应用提供了一定的理论依据，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2021 年1 月至2022 年3 月在九江市第一人民医院（以下简称我院）难治性心力衰竭患者62例。其中39 例男性，23 例女性，年龄（65.18±16.57）岁，年龄范围48～83 岁。治疗前两组患者性别、年龄、心率、糖尿病患者数、糖尿病病程、入院时收缩压、纽约心功能分级（NYHA）、血红蛋白（g/L）、NT-proBNP 等基线资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。本研究获得九江市第一人民医院伦理委员会批准（JJSDYRMYYYXLL-2021-052）。

表1 两组患者的基线特征比较

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：（1）符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》［8］中难治性心力衰竭的诊断标准；（2）LVEF ≤40%或LVEF 改善的心力衰竭患者；（3）心功能［纽约心脏病协会（NYHA）］分级为Ⅱ级～Ⅳ级；（4）依从性良好，愿意按医嘱完成全部检查和治疗。

排除标准：（1）近1 月内曾患急性心力衰竭、急性冠脉综合征、围产期心肌病、主动脉夹层等其他心血管疾病患者；（2）患有1 型糖尿病、近期血糖控制极度紊乱等患者；（3）合并严重贫血、未控制的甲亢、肝肾中度以上功能不全等全身系统性疾病患者；（4）对参附注射液、达格列净及包含配料过敏的患者；（5）因经济状况差、神经障碍等原因不能配合的患者。

1.3 治疗方法

两组患者均严格按照《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》进行综合评估，干预其危险因素（高血压、糖尿病、血脂异常、戒烟和限酒等）和纠正其诱发因素（抗感染、抗心律失常等）。对照组给予达格列净片（AstraZeneca AB，国药准字J20170040，规格：10 mg）5～10 mg/次，1 次/d 以及其他基础的抗心力衰竭药物治疗。观察组在此基础上增加参附注射液［华润三九（雅安）药业有限公司，国药准字Z51020664，规格：10 mL］100 mL+5%葡萄糖注射液250 mL（糖尿病患者改为0.9%氯化钠注射液250 mL 配伍），静脉滴注，1 次/d，连续使用7 d。诊治过程中，根据指南和患者疾病需要，积极优化两组患者的治疗措施。

1.4 观察指标

在病人入院，参附注射液和达格列净使用满7 d时，详细记录患者临床症状、体征和心功能相关指标，心脏彩超（美国GE 公司彩色多普勒ViViD-7）检测左室射血分数（LVEF）、左心室舒张末期内径（LVEDD）、左心室舒张末容积（LVEDV）、每搏输出量（SV），采用电化学免疫发光法检查N 末端B型利钠肽原（NT-proBNP）以及炎性因子（hs-CRP、IL-6）相关指标。

1.5 临床疗效判定标准

临床疗效判定依据《药物临床试验中有效性指标的分类》［9］中的定义，无效：诊疗后，病人心功能分级维持原分级或上升；有效：诊疗后，病人心功能分级下降≥1 级；显效:诊疗后,病人心功能分级下降≥2级。总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。

1.6 统计学方法

采用GraphPad Prism 8.0.1 软件对收集数据进行整理与研究分析，针对计量资料以表示，采用t检验；计数资料以例（%）表示，采用χ2检验。以P<0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床症状、体征及疗效比较

两组患者经过1 个疗程的治疗，对照组和观察组患者心力衰竭的临床症状和体征均有一定程度的好转或消失。31 例观察组患者中，治疗的总有效率为90.32%，其临床疗效为无效3 例、有效12 例、显效16 例。31 例对照组患者中，治疗的总有效率为67.74%，其临床疗效为无效10 例、有效11 例、显效10 例。两组患者临床疗效相比，观察组患者治疗总有效率要明显高于对照组（P<0.05）。详见表2。

表2 两组临床疗效比较［例（%）］

2.2 两组患者心功能评估指标比较

入院时两组患者LVEF、LVEDD、LVEDV、SV及NT-proBNP 比较，差异无统计学意义（P>0.05）。1 个疗程结束时观察组患者的LVEDD、LVEDV、NT-proBNP 下降大于对照组，且均差异有统计学意义（P<0.05）；治疗后观察组患者的LVEF、SV 升高大于对照组，均差异有统计学意义（P<0.05）。详见表3。

表3 两组治疗前后心功能评估指标比较（）

表3 两组治疗前后心功能评估指标比较（）

2.3 两组炎性因子指标比较

入院时两组患者hs-CRP、IL-6 比较，差异无统计学意义（P>0.05）。一个疗程结束时，观察组下降明显大于对照组，均差异有统计学意义（P<0.05）。详见表4。

表4 两组治疗前后炎性因子指标比较（）

表4 两组治疗前后炎性因子指标比较（）

2.4 治疗的安全性

对照组有1 例患者出现一过性体位性低血压，通过少量补液和减少受体脑啡肽酶抑制剂量后患者未再出现过体位性低血压。观察组有1 例患者出现轻微低血压，未行特殊处理，4 h 后血压恢复正常；观察组还有1 例患者出现一过性肩部皮肤瘙痒，未行特殊处理，8 h 后症状缓解。两组不良反应发生率差异无统计学意义（P>0.05），治疗安全性良好。

3 讨论

心力衰竭是心脏疾病的晚期阶段，近二十年来，随着世界医疗在心力衰竭领域的多项突破和医疗水平的提升，使心力衰竭患者5 年生存期明显延长，导致难治性心衰患者呈指数增长，此类患者常需反复、多次、长时间住院治疗，给家庭、社会带来严重经济负担［10］。中医整体观认为［11］：心衰虽病位在心，却与五脏相关，在心脏处体现心阳虚，心悸、本虚为气虚、阳虚实为血瘀、水湿、痰饮。心气虚是疾病病理的基石，心阳虚是疾病发展的标志，活血利水仅是标，益气温阳才是本。

血流动力学障碍是心力衰竭病理生理机制之一，心排量的降低，是血流动力学障碍的具体体现。心肌细胞内Na+、Ca2+、H+、K+等离子的动态平衡对心肌细胞的能量代谢、信号传递有着非常重要的作用，心脏通过Na+-H+、Na+-Ca2+、Na+-K+交换来实现其动态平衡。心力衰竭患者Na+-H+交换蛋白能力的增强，会引起心肌细胞胞质中Na+浓度的上升、Ca2+浓度的增加，而线粒体中Ca2+浓度的下降，这不仅会导致心力衰竭的进一步恶化，甚至会引起恶性心律失常的发生。多项研究表明［12］，达格列净通过抑制Na+-H+交换蛋白的活性，致使心肌细胞内Na+、Ca2+浓度的下降，以致增加线粒体中Ca2+浓度，进而增加心肌收缩力，心排量迅速增加，肺循环或体循环淤血得以缓解。这就从机制上解释了本研究所观察到的结果，治疗后的LVEF、LVEDD、LVEDV、SV 均较治疗前有好转。同时，本研究还发现：治疗后，对照组LVEDD、LVEDV、NT-proBNP 下降幅度低于观察组（P<0.05），观察组患者的LVEF、SV 升高幅度大于对照组（P<0.05）。由此可见，参附注射液联合达格列净用于难治性心力衰竭的治疗，具有良好的效果。这可能与参附注射液中主要成分附子相关，附子通过其独特的离子通道调节能力，发挥其不依赖增加心脏氧耗的强心作用，提升心排血量，有效改善血流动力学指标。上述中西药相互协调、相互促进，共同发挥抑制心力衰竭后血流动力学紊乱的作用。

肺循环或体循环淤血是心力衰竭患者液体潴留的具体表现。来自全球410 个中心、20 个国家参与的大规模随机对照研究——DAPA-HF 研究［13］显示：达格列净能显著降低心力衰竭恶化风险率达30%、心血管疾病死亡率达18%，该研究同时证实：无论患者既往是否患者有糖尿病，心力衰竭获益方面均有不错的效果，从而揭示达格列净还有独立于降糖以外的机制来作用于心力衰竭。达格列净通过抑制肾脏近端小管葡萄糖和钠的重吸收，以达到渗透性利尿的作用，从而降低心脏前、后负荷，降低肺循环或体循环淤血，减轻患者心力衰竭症状。这就从另外一个维度解释了本研究所观察到的结果，两组患者经过1 个疗程的治疗，对照组和观察组患者心力衰竭的临床症状和体征均有一定程度的好转，但观察组90.32%的总有效率要明显优于对照组67.74%的总有效率（P<0.05）。这可能与参附注射液中另一主要成分人参相关，人参具有大补元气，能扩张血管，减少心脏前、后负荷，致使肺循环或体循环淤血得以缓解，心力衰竭症状得以减轻或消失。同时人参能增加心脏冠状动脉的血供，有效改善心肌细胞供血。参附注射液和达格列净在控制液体潴留方法，相辅相成、相互协同，共同发挥纠正心力衰竭后肺循环或体循环淤血的作用。

炎性因子与心力衰竭的发生、进展和恶化密切相关，容易导致心力衰竭患者神经内分泌系统的异常激活，并在心室重塑方面发挥积极作用。因此，在心血管疾病高危人群中降低炎症相关指标能使患者很好地获益［14］。Garvey 等［15］研究发现：达格列净具有良好的炎性反应抑制作用，通过下调趋化因子、细胞因子的活性，以减少相关mRNA 的表达，来达到减少hs-CRP、IL-6、肿瘤坏死因子α（TNF-α）等炎性因子的目的。Bonnet 等［14］研究发现：达格列净在抗炎作用涉及降糖、降体重、降血尿酸、减少动脉粥样硬化、减少细胞凋亡等多方面。参附注射液通过人参和附子发挥其兴奋超氧化酶和抑制脂质过氧化的功效，起到抗炎、抗氧化的作用。以上两者互相配合、互相补充，共同抑制神经内分泌系统的异常激活，共同发挥心室重塑的抑制。这就从分子生物学上解释了本研究所观察到的结果，一个疗程结束时两组患者炎性指标和NTproBNP 水平均有不同程度的下降，但观察组下降明显大于对照组，均差异有统计学意义（P<0.05），这与既往国内外多项研究结论相一致［16-17］。

本研究安全性显示，两组患者均有一过性低血压或轻微低血压出现，经恰当处理或密切观察后患者症状消失；观察组另外1 例不良反应，未行特殊处理后缓解，差异无统计学意义（P>0.05），揭示参附注射液联合达格列净用于难治性心力衰竭的治疗，安全性良好。同时本研究未观察到达格列净潜在的不良反应，如泌尿系感染、骨折、低血糖、糖尿病酮症酸中毒等，可能与观察的病例数与随访时长相关。

本研究尚有部分不足，一方面：本研究样本量偏少，且仅评价了用药后即刻心力衰竭临床疗效，而其长期疗效尚未明确。另一方面：本研究的获益，与达格列净具有降糖、降体重、降血尿酸、减少动脉粥样硬化、减少细胞凋亡等多重作用带来的益处息息相关。

综上所述，参附注射液联合达格列净用于难治性心力衰竭的治疗，其LVEDD、LVEDV、NTproBNP、hs-CRP、IL-6 明显下降，LVEF、SV 明显提升，心功能改善明显、临床疗效显著，有利于难治性心力衰竭患者的康复，为难治性心力衰竭的联合用药、中西医结合用药提供了理论依据，值得临床推广应用。