SEMA6B 基因变异致进行性肌阵挛性癫痫1 例报告

赵金华 汤继宏 黄 静 肖 潇 张兵兵 邢玉娇 师晓燕

1.苏州大学附属儿童医院神经内科（江苏苏州 215025）；2.南通市第一人民医院儿科（江苏南通 226001）

进行性肌阵挛性癫痫（progressive myoclonic epilepsy，PME）是一群罕见的临床和基因异质疾病，其特征在于肌阵挛、癫痫和神经系统恶化。神经系统恶化可能包括神经病变、共济失调、渐进性认知退化和肌病[1]。大多数疾病以常染色体隐性遗传方式遗传，少数表现为常染色体显性遗传或线粒体遗传。随着分子遗传学技术的发展，已经发现许多基因（如GOSR2、ASAH1、KCTD7、TBC1D24、SCARB2、Spirkle 1、CARS 2、SERPINI）的变异可导致PME。PubMed检索非常有限的病例报告表明，SEMA6B的致病变异也可引起PME 11型（OMIM：618876）。本文回顾分析1 例SEMA 6 B基因变异所致PME 11 型患儿的临床资料及全外显子组测序结果，以提高对SEMA6B基因变异相关癫痫疾病的认识。

1 病例资料

患儿，女，15岁，汉族，因“发育迟缓14年，运动及认知明显倒退1 年余”于2021 年3 月入住苏州大学附属儿童医院。患儿生后18 个月独走，运动发育较同龄儿稍落后，语言、智力发育也落后，但能跟同龄儿一起玩耍及交流。入院前1 年多开始四肢抖动明显，双手持物不稳，步态不稳、宽步，易摔倒，逐渐丧失独立行走能力，行走困难，外出时需坐轮椅。时有不自主肢体抽动、耸肩及躯体扭动。能回答简单问题，但思维迟缓，构音障碍，言语不清，计算能力倒退。患儿6岁时出现第一次抽搐，表现为全面性强直-阵挛性发作，后又反复发作，在当地医院诊断为癫痫，予丙戊酸钠抗癫痫治疗7年，期间无抽搐发作，但时有不自主肢体抖动，意向性震颤。2年前考虑丙戊酸钠相关副作用，换用左乙拉西坦抗癫痫治疗，但效果欠佳，仍然反复出现身体抖动，甚至偶尔出现全面性强直-阵挛性发作，每次约2～4 min。1年前自行停用抗癫痫药物，期间仍有反复抽搐发作。

患儿系G2P2，足月顺产，出生体重3 400 g，出生时有脐带绕颈、轻度窒息，Apgar 评分不详。父母体健，非近亲结婚。无家族遗传病史。

入院查体：体温37 度，脉搏78 次/min，呼吸18次/min，身高170 cm，体重48 kg。头围正常。神志清，言语不清，讲话断断续续，记忆力差，计算力差，简单加减法已不能计算。双侧瞳孔等大等圆，颈软，呼吸平稳，两肺呼吸音粗，未闻及啰音，心律齐，未闻及杂音。腹软，肝、脾肋下未触及，四肢肌力5级，肌张力增高，膝反射亢进，共济失调，病理征未引出。入院后辅助检查：血常规、C 反应蛋白、凝血功能、血氨、血培养、血沉、输血前检查、体液免疫、乙肝三对、生化全套、脑脊液常规、生化、培养等均正常。心电图未见异常，血、尿遗传代谢筛查正常。头颅MRI颅内未见明显异常。长程视频脑电图检查：监测过程中数次临床发作，表现为双上肢抖动一下，同期及发作间期脑电图示醒睡各期均可见额颞部为主的全导中-高波幅2～3Hz棘慢波、多棘慢波频繁阵发发放，睡眠期痫性放电明显减少；也可见睡眠期双侧枕部和中颞部中-高波幅2～3Hz棘慢波阵发发放，右侧枕、中颞部显著（图1）。

图1 患儿视频脑电图

入院后经基因检测发现，SEMA 6 B基因有一无义变异：c.2149（exon17）C＞T，导致氨基酸改变p.Q717*,172（p.Gln717Ter,172）；根据美国医学遗传学与基因组学学会（American College of Medical Genetics and Genomics，ACMG）指南，该变异为可能致病。具体依据为：PS2+PM2+PM4，即强致病证据PS 2：该变异在经亲缘关系确定的家系中为新发变异；中等致病证据PM 2：所有正常人群数据库频率小于0.0005；中等致病证据PM4：非重复区框内插入/缺失导致的蛋白质长度变化。目前尚未见该变异文献报道；家系验证发现其父母该位点均未见基因变异，该变异为新生变异（de novo），结合临床表型确诊为PME 11型（OMIM：618876），该疾病为常染色体显性遗传。对SEMA6B基因的疑似变异用Sanger法进行验证，其结果与二代测序一致（图2）。患儿诊断治疗时间轴见表1。

表1 患儿诊断及治疗时间轴

图2 SEMA6B 基因疑似变异的Sanger 测序图

2 讨论

以“SEMA 6 B”为关键词，分别在中国知网和万方数据库进行检索，自建库至2021 年5 月，未见相关中文文献。在PubMed数据库中进行检索，自建库至2021 年5 月，国际上仅2 篇文献报道SEMA 6 B基因变异患者，共6 例[2-3]。对6 例文献报道的患者及本研究1 例患儿的临床资料进行总结分析。7 例患者均为散发患者，起病年龄为11 月～6 岁，首发症状均为癫痫发作，有4 例发作类型为全面强直阵挛发作，1 例发作类型多样，还有2 例发作类型不详。7 例患者均有小脑共济失调、震颤发作，6 例伴智力运动发育落后，有3 例伴小脑畸形。头颅MRI发现1 例小脑萎缩、1 例小脑蚓体偏小，其他5 例正常。7例患者均为新生变异（de novo），有2例变异位点相同。见表2。

表2 SEMA6B基因变异7例患者临床特点和基因检测结果

PME是一种罕见的异质性遗传疾病，具有肌阵挛、癫痫发作和进行性神经功能恶化的三联征，占所有癫痫不到1%，多数为常染色体隐性遗传，但也有罕见的常染色体显性和线粒体遗传类型[4]。PME的病因包括一组神经遗传病，包括如神经元蜡样质脂褐质沉积症（NCL）、Lafora病、唾液酸沉积症等十余种疾病，该组疾病通常在儿童或青少年期起病，少数也可在婴幼儿期起病，大多预后不良[1,5]。如NCL婴儿型常在1岁内以智力、运动发育落后起病，随后出现肌阵挛发作和其他形式的癫痫发作，病情持续恶化，多数患儿在10岁前死亡[6]。Lafora病在8～18岁以全面强直-阵挛发作起病，随后很快进展为痴呆伴共济失调以及视力下降，最终在发病后10年内死亡[7]。由于PME非单一病因且临床表现复杂多样，因此病因诊断需要结合发病年龄、临床表现、头颅影像学、视听功能评估，酶学检测和皮肤活检等，但仍有部分患儿病因诊断困难[8]。近年来随着二代测序技术在临床上的应用，新发现了多种基因变异可导致PME表型，如ASAH1、KCNC1、GOSR2、KCTD7、TBClD24、SCARB2、PRICKLEl、CARS2和SERPINll基因等。本研究报道的SEMA 6 B基因变异是一种新发变异，2020 年4 月发表的文献首先总结了该基因变异相关性PME，并认为其NMD（nonsensemediated mRNA decay）（α）区域中的截断DNV（de novo variants）导致PME[2]。SEMA6B在不同发育阶段的不同大脑区域的广泛表达，在不同层次的兴奋神经元中表达，在大脑发育过程中参与γ-氨基丁酸（GABA）能的神经元间迁移，在GABA能神经元中SEMA 6 B 功能的破坏可能导致人类癫痫。SEMA6B在神经系统障碍发病机制中的重要作用，需要在体内或体外SEMA 6 B 模型中进行进一步的工作来阐明SEMA6B细胞内结构域截断在PME中的功能机制[2]。

Song 等[3]近期研究表明SEMA 6 B 通过介导Semaphorin/Plexin信号传导引起癫痫，对SEMA6B和PlxnA 2 相互作用的进一步研究支持了无义变异导致SEMA 6 B 和PlxnA 2 蛋白相互作用增加的事实，无义变异引起的有害截断蛋白显著地增加了与PlxnA 2 的结合，最终导致无义变异比错义变异更严重的临床表现。本例患儿发现SEMA6B基因亦是无义变异，为新发变异且截短变异在外显子17，与Song等[3]报道的第一例患儿相似，为极强致病证据（PVS1）。本例患儿临床表现为肌阵挛，意向性震颤，共济失调，逐渐丧失独立行走能力，行走困难，外出需坐轮椅，腱反射亢进，肌张力增高，构音障碍，言语倒退，智力障碍，多灶性癫痫发作，脑电图示典型痫性放电，癫痫难治等，其基因变异致病等级为PVS 1+PS 2+PM 2+PM 4，提示本例患儿SEMA 6 B基因无义变异的致病性明确，危害性严重，与患儿表型相符。

本研究及文献6例SEMA6B基因变异患者临床表型主要表现癫痫发作、小脑共济失调、震颤发作、伴智力运动发育落后，可伴小脑畸形，符合PME 临床表现。但7 例SEMA 6 B基因变异患者病情相对稳定，年龄最大者已28岁，未发现早期死亡患者，与其他疾病导致的PME表型相比较轻。文献报道的6例SEMA6B基因变异所致PME患者均有小脑共济失调、震颤发作等表现，半数有小脑畸形，提示小脑畸形在SEMA6B基因变异患者中并非罕见。本研究患者头颅MRI未见小脑畸形，但其已有小脑共济失调及震颤表现，因此需继续随访。

PME的治疗基本上是抗癫痫发作和肌阵挛，以及姑息、支持和康复措施。对治疗的反应最初是相对良好的，之后，癫痫发作可能变得更频繁，并且发生逐渐出现的神经系统功能下降[1]。传统的抗癫痫药物，如丙戊酸钠、左乙拉西坦、苯二氮卓类等，这是肌阵挛和癫痫发作的初始治疗方法，然而，单一治疗和不同药物联合治疗通常无法控制所有的致残临床症状，而生酮饮食对PME 相对不成功，有前途的治疗方法似乎来自神经调节领域。迷走神经刺激术（VNS）和深部脑刺激（DBS）都证明有效，对耐药患者能减少癫痫发作和/或肌阵挛发作。酶替代治疗和基因治疗被证明是有效的精确疗法，可能改变疾病过程，因此是主要期望[9]。

本病例开始未行基因检测，确诊时间较晚，因此对于此类患儿，需强调早期基因检测的重要性。由于患儿家属依从性较差，不配合治疗，故此患儿预后不良。

本例患儿基因变异 c.2149（exon17）C＞T为新生变异，查阅既往文献及数据库未见该位点的相关性报道，该基因变异位点的发现扩充了PME的基因变异谱。