儿童体外膜氧合联合肾脏替代治疗研究进展

杨保旺 综述 洪小杨 封志纯 审校

1.南方医科大学第二临床学院（广东广州 510000）；2.中国人民解放军总医院第七医学中心PICU（北京 100010）

体外膜氧合技术（extracorporeal membrane oxygenation,ECMO）作为严重呼吸衰竭和/或循环衰竭的挽救性治疗在儿童及成人重症领域的应用逐年增多，其原理为用人工管路把体内静脉血引入体外的装置中，在体外进行二氧化碳的清除和血液的氧合，再把氧合血输回至体内。根据回到体内的途径不同，分为静脉静脉ECMO（veno-venous ECMO,VV-ECMO）和静脉动脉ECMO（veno-arterial ECMO,VA-ECMO）。急性肾损伤（acute kidney injury,AKI）及其继发的液体过负荷是ECMO 运行过程中常见的并发症之一，会明显增加患者的死亡风险[1]。临床上常用肾脏替代治疗技术（renal replace treatment,RRT）来治疗ECMO 病人的急性肾损伤及液体过负荷。目前关于ECMO 联合RRT 的指征和时机、RRT治疗的方案、连续性RRT与ECMO的联合方式及抗凝策略均无统一标准，多由各个医院根据自己的经验开展。本文综述国内外文献，探讨儿童ECMO 期间联合RRT的时机、联合方式、预后等相关问题。

1 儿童体外膜氧合技术与急性肾损伤

1.1 儿童体外膜氧合期间急性肾损伤的发生率

尽管近年来ECMO在儿童及成人危重症病人中的应用逐渐增加，但死亡率仍较高，接受VV-ECMO的患者住院死亡占比为21%～37%，接受VA-ECMO的患者住院死亡占比为40%～60%[2-3]。ECMO 运行过程中并发症的出现可以增加病人的死亡率，常见的并发症包括急性肾损伤、感染、血栓形成和出血等。一篇关于ECMO 期间发生AKI 的荟萃分析共纳入41项研究中的10 282例成人患者，其中AKI的发生率为62.8%，需要RRT 者占44.9%，远高于非ECMO病人AKI的发生率[4]。儿童方面有研究显示，根据改善全球肾脏病预后组织（Kidney Disease:Improving Global Outcomes，KDIGO）急性肾损伤的标准，在新生儿及儿童ECMO运行期间AKI的发生率高达60%～74%左右，且AKI 的发生会明显增加ECMO病人的死亡占比[5]。其他多项研究也发现AKI发生及继发的液体过负荷可增加ECMO病人的死亡占比及延长ECMO 的运行时间[1,6]，而且研究发现与VV-ECMO 相比，VA-ECMO 时AKI 的发病率更高，为46%对61%[4]，这与需要VA-ECMO支持的病人血流动力学紊乱更严重，肾灌注相对更差，且VA-ECMO提供的是非搏动血流有一定关系。

1.2 ECMO期间并发AKI的发病因素

在ECMO运行期间并发AKI的原因较多。首先是需要行ECMO支持的病人本身病情较为严重。在ECMO 启动之前，如病人是严重心脏衰竭则会有血流动力学不稳定、严重低心排引起肾脏低灌注，或严重右心功能障碍引起肾脏淤血明显，或大剂量缩血管药物的应用引起肾损伤。如果是严重急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome,ARDS）等呼吸衰竭病人则ECMO 前病人有严重低氧血症、高碳酸血症及较高呼吸机参数下高胸内压引起肾静脉淤血肾间质压力增高均会影响肾脏灌注及肾小管细胞功能。严重心肺功能障碍继发全身炎症/免疫介导效应和神经激素失调均可引起急性肾小管和/或肾小球损伤引起AKI。另外ECMO运行本身可引起肾损伤，ECMO 运行引起的急性溶血、血栓及大出血均可导致肾小管堵塞或肾脏缺血，ECMO 运行后肾脏的缺血缺氧纠正后导致再灌注损伤，ECMO 管路引起全身炎症反应发生及炎症介质释放也会引起肾脏损伤。与生理状态下的搏动血流不同，VA-ECMO 血流为非搏动血流可引起肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活也是引起AKI的原因之一[7]；ECMO插管置管不当引起肾动静脉的梗阻、肢体缺血坏死后释放肌红蛋白引起肾脏损伤；全身感染及肾毒性药物的使用都会导致急性肾衰竭的发生[8]。

2 肾脏替代治疗

2.1 ECMO联合RRT的现状

RRT 包括腹膜透析（peritoneal dialysis,PD）、间断血液透析（intermittent hemodialysis,IHD）及连续性RRT（continuous renal replacement therapy,CRRT）。在ECMO运行期间行腹膜透析或间断血液透析的相关研究较少，在临床中也开展较少，其相关经验、联合应用的并发症及效果均无大规模研究数据。有关ECMO期间行腹膜透析治疗的研究多为个案报道[9-10]，其治疗的患者均为新生儿，结果显示腹膜透析治疗能有效缓解患者的液体过负荷，但无关于腹膜透析在ECMO病人中应用疗效的随机对照研究，分析原因可能与ECMO期间全身抗凝状态下行腹膜穿刺的风险较高且腹膜透析的液体清除效率相对较低有一定关系。间断血液透析因持续时间较短难以达到持续清除液体的目的故也较少在ECMO期间应用。目前ECMO期间并发AKI最常用的RRT手段是CRRT 技术。CRRT 技术从最开始单纯RRT到目前发展为集多种治疗模式与治疗作用为一体的血液净化治疗工作平台，成为重症监护病房体外器官支持系统的重要组成部分。除可肾脏支持和替代外，CRRT 还可对液体管理，内环境稳定，清除有害代谢产物、炎症介质和毒素等方面有重要作用。美国一项在60 个ECMO 中心进行的关于儿童ECMO联合应用RRT的调查显示，其采用的RRT方式均为CRRT[11]。但ECMO与CRRT的连接方式、CRRT治疗模式的选择及抗凝方案、开始行CRRT 的时机目前尚无统一标准，每个中心根据自己的经验选择不同的方案。

2.2 ECMO期间行RRT的指征

液体过负荷（fluid overload，FO）是ARDS和严重心脏衰竭病人死亡的独立危险因素[12]，这些病人经过常规治疗措施到达需要ECMO 指征的时候往往已经存在严重FO，因此常需要用联合CRRT来治疗ECMO支持的病人FO。FO的简单计算公式为（入ICU 后液体的总入量/入ICU 后的液体总出量）/入ICU 时的体重×100%，液体量单位为升（L），体重单位为千克（kg）。美国重症医学学院将FO＞10%作为新生儿和儿童脓毒性休克病人的预警范围，此时病人的死亡风险明显增加，如＞20%则强烈推荐RRT[13]。在Hoover等进行的一项多中心观察性研究中发现，在行ECMO 支持的儿童患者中启动CRRT的指征62%是FO，这些患儿并没有合并明显的肾功能不全，FO 是ECMO 病人死亡的重要危险因素，并延长了ECMO 的时间[1]。一项通过对656 例儿童及新生儿的多中心研究发现，FO 在ECMO 患者中非常普遍（峰值FO：84.8%患者≥10%，67.2%患者≥20%，29%患者≥50%），且与死亡率增加、ECMO 支持时间延长相关[14]。关于ECMO 的容量管理，体外生命支持组织（extracorporeal life support orgnization,ELSO）提供的建议是将细胞外液容量恢复到正常(干重)并保持。一项回顾性研究评估了357 例需要CRRT 治疗的ECMO 儿童，CRRT 启动的主要指征是FO 的治疗或预防（84.6%）、AKI（11.2%）、电解质异常（1.1%）、毒素清除（1.1%）、其他（2%）[15]。目前认为在ECMO 期间启动CRRT的绝对指征和其他危重症患者相似，均为严重FO、严重电解质紊乱、高尿素氮中毒症状、严重酸中毒、药物/毒物过量[16]。

2.3 ECMO期间行CRRT的时机

2020 年在《新英格兰杂志》上有关于非ECMO支持的危重症病人启动CRRT 时机的随机对照研究，结果发现，早期启动CRRT并未能给病人带来益处[17]。针对ECMO病人启动CRRT最佳时机的研究较少，目前尚无统一标准。一项大型的成人荟萃分析结果认为，尽早启动CRRT 可减少ECMO 病人的死亡。另外两项关于儿童的研究也有类似结论，早期开始CRRT 可以改善病人营养状况、促进胸部影像学好转、缩短ECMO运行时间[18-20]。但也有研究发现，早期启动CRRT 并不能改善ECMO 病人的预后，生存率差异无统计学意义[21]。第21届急性透析质量倡议专家委员会会议得出结论，没有证据表明在ECMO 患者中优先使用RRT 有益[22]。因此需要进一步的前瞻性的随机对照研究来明确ECMO辅助下启动CRRT的最佳时机。临床上对行ECMO 的患儿应每天反复评估，结合病人是否达到启动CRRT的绝对指征并充分评估启动CRRT带来的益处和风险进而作出决定是否需要启动CRRT。目前认为当病人容量负荷和代谢需求超过肾脏能力，肾脏对利尿剂没有反应时应当开始启动CRRT以防止或治疗FO[15]。

2.4 ECMO时行CRRT治疗的模式及方法

CRRT与ECMO联合应用时常用模式有连续性静脉静脉血液滤过、连续性静脉静脉血液透析、连续性静脉静脉血液透析滤过、缓慢连续性超滤。临床实践中可根据患者具体情况及各个中心的经验进行选择具体模式。CRRT 在ECMO 管路中的连接方法常用的有3 种[23]：一种是不需要CRRT 机器，直接把血液滤过器接到ECMO管路中，引血端接在离心泵之后氧合器之前，回血端接到离心泵之前，利用血液滤过器两端的压力差推动血液在滤器流动进行超滤。此种方法简单经济，缺点是无法精准控制超滤的量，而且因为没有压力监测所以不能及时发现血栓、堵膜或破膜等情况所以较少应用。第二种方法是把CRRT 机器接入到ECMO 管路中，此种方法最为普遍[24]。根据引血端和回血端的连接不同最常用的方法为：①引血端和回血端均接在离心泵前；②引血端和回血端均接在离心泵之后氧合器之前；③引血端接在离心泵之后氧合器之前，回血端接在离心泵之前；④引血端接在氧合器之后，回血端接在离心泵和氧合器之间；⑤引血端接在氧合器之后，回血端接在离心泵之前。以上哪种连接方法治疗效果更好且并发症更少目前无专门统计研究，可根据患者情况选择不同的连接方式。此方法的优点是无需再额外建立血管通路，清除液体效果确切可控；缺点是此种方法因为引血端和回血端均连接在ECMO管路系统中，ECMO管路中的压力与正常深静脉通路压力不同，因此CRRT 设备可能会出现极端正压或极端负压报警，另外在CRRT 管路与ECMO管路连接的过程中有感染及空气栓塞的风险。第三种方法是重新选择一条血管单独放置血透管导管进行CRRT治疗，CRRT引血端和回血端均与ECMO管路无关。此种方法的优点是ECMO系统和CRRT系统各自独立运行互不干涉，减少了CRRT压力报警的可能；缺点是肝素全身抗凝下深静脉穿刺置管出血的风险较大，特别是体重较小的新生儿再建立额外的血管通路难度较大。此外同时运行两套体外管路会增加护理难度，特别是需要行俯卧位治疗的患者和行清醒ECMO治疗的儿童。

2.5 ECMO期间行肾脏替代治疗的管理

2.5.1 ECMO 系统的管理 在ECMO 与CRRT 联合应用期间ECMO的管理原则与未行CRRT治疗基本一致，但联合应用CRRT可增加溶血、感染等并发症的发生。ECMO 运行期间溶血是常见并发症，有证据表明通过CRRT设备再增加一个滚压泵和滤器可增加溶血的发生[25]。需要动态监测血液中游离血红蛋白水平来评估溶血的发生，严重时需要更换管路或行血浆置换治疗。在ECMO体外循环的基础上再增加一套CRRT管路会增加通过管路血性感染的风险，在进行连接管路等操作的过程中一定要严格无菌操作，并密切监测患儿的感染指标及血培养结果。在连接CRRT管路到ECMO 管路中的时候严格按流程操作，防止空气进入ECMO管路发生空气栓塞。ECMO 全身抗凝的管理不变。同样需要监测全身抗凝指标包括活化凝血时间（activated clotting time,ACT）、活化部分凝血活酶时间、抗Xa、纤维蛋白原、血小板数量等指标，其需要达到的目标值与仅行ECMO治疗时基本一致。

2.5.2 CRRT 系统的管理 CRRT 管路与ECMO管路连接有多种方式。因为ECMO离心泵及氧合器前后各段管路中的压力不同，部分连接方式可能会因为引血端及回血端压力的问题而导致CRRT机器的频繁报警，需要对压力报警范围进行重新设定并及时处理或更换连接方式，防止因为频繁暂停而引起清除效率下降和增加滤器凝血的风险。CRRT 管路及滤器是否需要单独抗凝目前尚无统一结论。一项在全身肝素抗凝不变的前提下给予CRRT加用枸橼酸局部抗凝的研究结果显示，全身肝素抗凝+局部枸橼酸抗凝的策略是安全的，不增加病人死亡风险，且可增加滤器寿命，凝血事件的发生更少（38%对11%,P＜0.001)[26]。此时局部枸橼酸盐抗凝的管理与普通病人行CRRT 时枸橼酸抗凝管理相同，同样需要监测CRRT滤器前钙离子浓度和人体内钙离子浓度。补充钙离子时最好单独从中心静脉补充，以减少ECMO管路特别是膜肺处凝血风险。目前尚无CRRT 在ECMO 联合时的最佳治疗参数的文献。CRRT参数设定可与普通病人行CRRT时相同，即血泵速度3～5 mL/（kg·min），透析液或置换液速度为20～40 mL/（kg·min），超滤速度根据病人FO情况或每日出入量目标设定。

2.6 ECMO联合CRRT的安全性

ECMO联用CRRT可能会增加溶血、凝血、感染、营养丢失、空气栓塞等并发症的发生，但经过操作培训及严格按流程操作这些并发症是可以减少或避免的。一项关于ECMO 联合CRRT应用的系统评价结果显示，两者联用安全有效，可以改善液体平衡和纠正内环境紊乱[27]，虽然结果显示ECMO联合CRRT病人组死亡占比更高，但并不是因为此项技术所致，而是因为需要联合应用两项技术的病人合并AKI，引起AKI的病因常见于严重感染、肢体坏死、难以纠正的休克、大出血等，意味合并AKI的病人病情往往更严重，并且AKI后继发的FO是病人死亡的独立危险因素。因此ECMO期间并发AKI及FO时行CRRT治疗安全可行。

3 预后及展望

关于ECMO 联合应用CRRT 病人的远期肾功能恢复的研究目前较少。有两篇关于儿童ECMO期间行CRRT 后远期肾功能恢复情况的研究，发现没有原发肾脏基础疾病的存活病人远期肾功能恢复较好[28-29]。但在成人的研究中发现，存活病人远期肾脏疾病的发病率明显增加，部分发展为终末期肾病[30]。CRRT和ECMO结合是多器官支持治疗概念的一部分，越来越多地应用于ICU 的体外生命支持系统。目前仍有许多问题需要进一步解决，包括开始联用CRRT的最佳时机、如何优化液体、管路最佳的连接方式、最佳的抗凝策略、药物剂量的调整（镇静药、血管活性药物、抗生素等），这些目前均无统一标准，特别是在儿童病人中研究更少。因此今后需要更多的前瞻性的随机对照研究来提供更多的信息和数据来指导临床决策。