脑深部电刺激治疗难治性抑郁症的靶点研究进展☆

徐佳婷 张陈诚 汤义平

临床中将经过至少两种不同机制的抗抑郁药物足量、足疗程、规范化治疗后仍无明显改善的抑郁症定义为难治性抑郁症（treatment-resistant depression，TRD）[1]。即便是接受规范化治疗的抑郁症患者，大约仍有30%成为TRD患者[2]。TRD治疗成本更高，疾病负担更重[3-4]。脑深部电刺激（deep brain stimulation，DBS）是重要的神经调控疗法，因其具有创伤小、损伤可逆、能精准地植入脑区靶点、刺激策略可调控等诸多技术优势，在帕金森病治疗中广泛使用[2,5-6]。近年研究将DBS应用于TDR的治疗上，meta分析和综述显示大约50%TRD患者使用DBS治疗有效[7-9]。不同神经解剖学靶点可作为DBS治疗TRD的靶目标，但最佳的治疗靶点仍存在争议，因此本文对DBS治疗TRD的靶点研究进行综述，以期为进一步研究提供参考。

1 概述

临床研究已证实和尝试的DBS靶点包括胼胝体扣带回（Brodmann area 25/subcallosal cingulate，SCC）、腹侧内囊/腹侧纹状体（ventral capsule/ventral striatum，VC/VS）、丘脑下脚（inferior thalamic peduncle，ITP）、伏隔核（nucleus accum-bens，NAc）、外侧缰核（lateral habenula，LHb）、内侧前脑束（medial forebrain bundle，MFB）和终纹床核（bed nucleus of the stria terminalis，BNST）。这些靶点的选择往往基于：①情绪调节回路中的功能靶点；②靶点的功能核团与单胺类神经核团密切相关；③动物模型或其他神经精神疾病的治疗中，观察到该靶点具有改善情绪的作用[10]。DBS治疗TRD效果评估的量表很多，常用的主要有汉密尔顿抑郁量表（Hamilton depression rating scale,HDRS）和蒙哥马利-艾森贝格抑郁量表（Montgomery-Asberg depression rating scale，MADRS），治疗后抑郁评分较基线下降50%以上称为有效[11]。DBS治疗TRD研究中靶点与疗效情况汇总如表1。

表1 DBS治疗TRD研究中靶点与疗效情况汇总

2 各靶点研究

2.1 胼胝体扣带回（SCC） SCC（Brodmann 25区）对负性情绪调节起着关键作用[12]。MAYBERG等[13]最初报道，以SCC为靶点治疗TRD患者，6例中的4例在治疗6个月内抑郁症状有明显改善。KENNEDY等[14]报道20例TRD患者以SCC作为靶点进行DBS治疗并长期随访，以HDRS和简明健康状况调查表（36-item short form，SF-36）为评估工具，结果表明第1年有效率为62.5%，第2年为46.2%，第3年为75%，随访3～6年平均有效率为64.3%。CROWELL等[15]研究纳入28例TRD患者，以SCC作为靶点进行DBS治疗，随访4～8年，其中21例患者在随访期间抑郁症状有较明显的改善。另一项长达2年的开放性研究纳入10例重性抑郁障碍患者和7例双相障碍Ⅱ型患者，以SCC作为靶点进行DBS治疗，结果显示1年后5例缓解，2年后11例（8例重性抑郁障碍和3例双相障碍）缓解，该研究表明抗抑郁效果和较长时期的DBS刺激相关[16]。此外，有研究显示以SCC为靶点的DBS治疗可以改善TRD患者的记忆、执行和运动功能[17]。但也有一项纳入90例（真刺激组60例，假刺激组30例）患者的对照试验，以SCC为靶点进行为期6个月的DBS治疗，未观察到显著的抗抑郁效果，分析可能与治疗时间过短有关[18]。DBS治疗TRD的SCC靶点目前研究最充分，大部分研究显示该靶点治疗有效，但也有阴性结果，未来需进一步明确治疗时间和治疗策略。

2.2 腹侧内囊/腹侧纹状体（VC/VS） VC/VS是一个复杂的区域，与伏隔核紧密连接，包括多种与情绪行为相关的白质束和皮质下灰质结构。该区域结构密集、功能多样，使得电极放置或电场大小的细微变化容易引起额外的电生理活动，出现一些预期外的运动反应。早在2008年，有一项多中心的开放性试验对15例TRD患者以VC/VS为靶点进行DBS治疗，经过6个月至4年随访，以MADRS、HDRS和功能大体评定量表（global assessment function，GAF）为评估指标，结果显示6个月时6例（40%）有效，48个月时8例（53%）有效，MADRS从基线期（34.8±7.3）分下降至（15.7±11.0）分，HDRS从基线期（33.1±5.5）分下降至（14.3±9.3）分，GAF从基线期（43.4±2.8）分提升至（61.8±13.1）分，这为DBS以VC/VS为靶点治疗TRD提供了希望[19]。近期有研究报道25例TRD患者以VC作为靶点进行DBS治疗并随访2年，通过HDRS、MADRS和抑郁症状自评量表来评估疗效，结果显示11例（44.4%）患者有效并效果保持稳定[20]。但DOUGHERTY等[21]对34例（真刺激组18例，假刺激组16例）TRD患者以VC/VS为靶点进行16周DBS治疗的真假刺激对照试验，以MADRS评分作为评估指标，研究显示两组之间疗效并无统计学差异，分析这可能与治疗时间偏短有关。此外，有个案报告1例TRD患者在接受以VC/VS作为靶点的DBS治疗32个月后，出现了与刺激电压相关的Tourette样症状，通过调整电压刺激方案缓解了该症状[22]。DBS治疗TRD的VC/VS靶点目前研究相对充分，多数研究表明治疗有效，但有效率偏低，同时也有阴性结果，未来仍需进一步明确。

2.3 丘脑下脚（ITP） ITP包含连接前额叶皮质、眶额回皮质、前膝部扣带回与丘脑的纤维，这些区域构成与抑郁状态相关的“联想”与“边缘”环路[23]。有研究报告以ITP作为靶点进行DBS治疗1例TRD患者，结果表明持续的刺激能有效改善抑郁症状，停止刺激后抑郁症状并未立即复发，随访10个月后才观察到抑郁情绪的波动[23]。JIMÉNEZ等[24]对1例重性抑郁障碍患者以ITP为靶点进行DBS治疗，随访12个月，患者HDRS评分从42分降至最后的6分。目前该靶点的相关研究均为个案报告，尚不足以证明该靶点的疗效。

2.4 伏隔核（NAc） 快感缺失是抑郁症的三大核心症状之一，而NAc在奖赏系统中起关键作用。有研究以NAc为靶点DBS治疗10例TRD患者，10例患者焦虑症状均改善，5例患者抑郁症状改善，抑郁症状有效的患者焦虑症状改善更明显[25]。有研究对11例TRD患者以NAc作为靶点的DBS治疗进行长达4年的随访，结果显示其具有稳定的抗抑郁和抗焦虑作用，并且患者的生活质量改善[26]。尽管目前研究总样本量不大，NAc靶点可能是治疗TRD的一种选择。

2.5 外侧缰核（LHb） 单胺假说在抑郁症的发病机制中占有重要地位。5-羟色胺能神经元大多分布于中缝核，去甲肾上腺素能神经元大多分布于蓝斑核，两个核团某种程度上会受到缰核复合体的控制[27]。有文献报道以LHb作为靶点的DBS可显著改善大鼠的抑郁样症状，并且能增加外周血清和大脑中5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺等单胺递质的浓度[28]。SARTORIUS等[29]首次报告了1例TRD患者以LHb为治疗靶点进行DBS治疗，结果显示该患者抑郁症状得到改善。目前该靶点以动物研究为主，临床研究样本量太少，尚不足以证明该靶点的真实疗效。

2.6 内侧前脑束（MFB） MFB同样在奖赏系统中起着关键作用，内侧前脑束上外侧支（superolateral branch of the medial forebrain bundle，slMFB）具有参与寻求奖赏体验和形成欲望动机的作用。SCHLAEPFER等[30]对7例TRD患者以slMFB为靶点的DBS治疗进行3～8个月随访，以MADRS评分作为评估指标，结果显示有效率86%（6例）、缓解率57%（4例）。BEWERNICK等[31]对8例TRD患者接受slMFB为靶点的DBS治疗进行随访观察，结果表明在刺激12个月时6例（75%）有效、4例（50%）缓解，持续4年的随访显示疗效稳定。也有研究对2例TRD患者以slMFB作为靶点的DBS治疗进行随访观察，并进行开机/关机双盲交叉试验，虽然有1例在刺激后焦虑症状减轻，但2例患者抑郁症状并无明显改善[32]。该靶点具有一定的潜力，较多针对该靶点的DBS临床试验正在研究中，但目前仍缺乏足够的样本量。

2.7 终纹床核（BNST）BNST是一个小而复杂的脑区结构，它从伏隔核延伸至杏仁核，并且有多个分支，与情绪中枢杏仁核和下丘脑有纤维连接[33]。对5例TRD患者以BNST为靶点进行DBS的开放性试验研究结果显示，2例缓解、2例有效和1例无效[34]。也有文献对1例TRD患者以BNST为靶点DBS治疗进行1年的随访，结果显示持续刺激1年后其Beck抑郁自评量表（第Ⅱ版）评分从29分减至4分，且认知功能也有所改善[35]。迄今为止，将BNST作为DBS治疗靶点的研究样本量有限，有待进一步探索研究。

3 总结与展望

DBS治疗TRD仍处在研究阶段，目前刺激靶点以SCC、VC/VS和NAc研究较成熟，入组的病例数较多，另外slMFB也显示出一定的潜力，ITP、LHb和BNST等靶点均因研究数量偏少、缺乏重复性研究支持，结果可信度有限。meta分析也支持DBS以SCC、VC/VS、NAc和slMFB作为治疗靶点来改善TRD患者的抑郁症状并相对安全[7-8]。临床治疗中选择好精准靶点对后期治疗效果非常重要，但疗效也不单纯与靶点相关，可能与患者的个体临床特征有关，相同的靶点会表现出疗效差异[2]。如何更好地利用DBS治疗TRD仍具有一定的挑战性：首先TRD诊断缺乏客观的生物学标识，更多的是应用结构化的访谈，从而各研究入选患者存在很大的异质性[2]；其次，DBS为有创治疗，招募患者参加研究存在困难，导致样本量受限、缺少双盲试验等[36-37]。

目前，已有研究开始从重性抑郁障碍患者自身的神经网络特点出发，识别出个体抑郁状态下的生物学标识，如闭环疗法，这是一种全新的DBS刺激方法，与传统的DBS治疗提供连续刺激不同，闭环疗法旨在根据个体抑郁状态下的生物学标识，在患者处于目标状态时才提供短暂的间歇性刺激[38]。SCANGOS等[38]提出在颅内植入多位点电极来识别情绪刺激相关区域，以使用个体化的神经数据来决定刺激靶点和刺激策略，使抑郁症状得到有效缓解。该团队对1例TRD患者应用闭环疗法刺激右侧VC/VS靶点，研究先植入颅内多位点电极识别出抑郁症状相关的脑电标识，在该脑电标识出现时才进行DBS刺激，患者抑郁症状得到快速和持续的改善[39]。这种全新的概念为未来神经精神疾病治疗提供了一种新颖、有潜力的治疗方式。

DBS在治疗TRD中展现出积极的前景，这为传统方法治疗TRD效果欠佳的患者提供了新的选择。未来，可根据每例患者的临床特点并联合生物学标识（如立体定向脑电图、颅内直接的刺激反馈和神经电生理记录等）来确定个体化的刺激靶点，应用脑影像学方法引导刺激电极精准植入脑区靶点，优化DBS设备和不同靶点位置的治疗策略（如单侧或双侧刺激、脉冲宽度、频率、解码生物学标识的闭环刺激等），这样个体化、精准化的DBS治疗能进一步提高TRD治疗的效果，降低不良反应，提高患者的耐受性。