中年男性，进行性行走困难<br/>——遗传性痉挛性截瘫7型二家系☆

中年男性，进行性行走困难
——遗传性痉挛性截瘫7型二家系☆

2022-08-30蒋凯丽朱泽宇钟平曹立田沃土

中国神经精神疾病杂志 2022年5期

蒋凯丽朱泽宇钟平曹立田沃土

1 临床资料

1.1 家系1 先证者（Ⅱ-2，图1A），男，40岁，因“双下肢僵硬行走困难8年”就诊。患者自32岁起出现进行性走路困难，易摔倒，不能跑步。近两年症状明显加重，上下楼梯需搀扶，偶有饮水呛咳，但无吞咽困难，并伴有大便失禁，偶有小便失禁。患者既往有腰椎间盘突出和副鼻窦炎病史，否认外伤或其他慢性病史，否认类似症状家族史。

体格检查：神清，吐词欠流利，双眼水平细微眼震，无肌肉萎缩或疼痛，双下肢肌张力增高，肌力5级，轮替试验差，一字步不能，剪刀步态，四肢深浅感觉对称无异常。双下肢腱反射亢进，双侧Babinski征阳性，踝阵挛阳性（表1）。

辅助检查：头颅磁共振未见异常；肌电图正常，血常规红细胞5.8×1012/L[（4.0～5.5）×1012/L]，血红蛋白161 g/L（120～160 g/L）；叶酸12.10 nmol/L（11～54 nmol/L）。

基因检查：抽取家系1中的患者Ⅱ-2肘静脉外周血，进行全外显子测序（whole exome sequencing,WES），结果显示SPG7（spastic paraplegia 7）基因存在复合杂合突变：c.808_809delTA（p.Y270fs*18）和c.2062C＞T（p.R688W）（图1A），分别来自父亲和母亲。其中c.2062C＞T（p.R688W）为已知突变，c.808_809delTA（p.Y270fs*18）为本文新报告的突变。根据美国医学遗传学与基因组学会（American College of Medical Genetics and Genomics,ACMG）指南[1]，上述突变均被评为“致病”或“可能致病”。SPG7基因（NM_003119）测序图及突变的氨基酸序列保守性分析见图1A。

1.2 家系2 先证者（Ⅱ-2，图1B），男，50岁，因“进行性双下肢僵硬行走困难3年，3个月内反复意识丧失3次”就诊。患者自47岁起无明显诱因下出现双下肢僵硬，行走不稳，伴有双足底麻木感，并于行走后加重，休息时无明显缓解。2年前出现口齿不清，不影响交流，无饮水呛咳及吞咽困难，无肌肉萎缩及肌肉疼痛。3个月前，在床上休息时突然出现意识丧失，呼之不应，双眼直视，伴有小便失禁，无牙关紧闭，无明显肢体抽搐，持续约30 min意识转清；近2个月内又先后发生2次意识丧失，每次持续2～3 min，此后未再发作，就诊于当地医院诊断为“癫痫”。既往有腰椎间盘突出和双侧上颌窦、筛窦及额窦炎病史，否认外伤传染病史，姐姐（II-1）生前有类似症状，具体死因不明。

体格检查：神清，构音含糊，双眼一过性水平眼震，双下肢肌张力增高，肌力5级，指鼻试验、跟膝胫试验稳准，闭目难立征可疑阳性，剪刀步态，四肢深浅感觉对称无异常，无肌肉萎缩或疼痛。咽反射减弱，双侧膝反射活跃，双侧病理征未引出，踝阵挛阳性。

辅助检查：查颈椎MRI示C3～6椎间盘突出；腰椎MRI示L3～5椎间盘突出；头颅MRI示小脑轻度萎缩。双下肢肌电图：左腓总运动神经及右腓浅感觉神经受损；左胫前肌、右股四头肌神经源性损害（表1）。

基因检查：抽取家系2中的先证者Ⅱ-2肘静脉外周血进行全外显子测序，发现SPG7基因存在复合杂合突变c.1150_1151insCTAC（p.Gly384Alafs*13）以及 c.233T＞A（p.Leu78*）（图1B）。Ⅱ-2除了具有皮质脊髓束损害的临床特点外，还有反复癫痫发作病史。家族中Ⅱ-1生前也存在相似临床症状，已去世未获得相应组织标本。Ⅲ-1为c.233T＞A（p.Leu78*）的携带者（图1B）。SPG7基因（NM_003119）测序图及突变的氨基酸保守序列信息详见图1B。

2 讨论

遗传性痉挛性截瘫（spastic paraplegia，SPG）是一种遗传性皮质脊髓束运动神经系统退行性疾病，表现为下肢的进行性痉挛和无力，已知的基因亚型已超过80种[2]。其中SPG7亚型，约占AR-HSP（autosomal recessive hereditary spastic paraplegias）患者的5%[3]。单纯型SPG7表现为双下肢进行性痉挛性瘫痪。复杂型SPG7除具有上述特点外，还伴有视神经受累、皮质和小脑萎缩、肌肉萎缩、智力发育迟缓、构音障碍、周围神经病变等[4]，部分病例合并癫痫发作、帕金森样症状等[5]。SPG7在全球人群发病风险为1:100 000～9:100 000[3]。大多数患者为成年起病（发病年龄11～72岁）[6]。

SPG7基因位于16q24.3[7]，包含有17个外显子[8]。截止目前，我国既往已报告突变30种。全球已报告的与HSP相关的SPG7基因突变有200余种（总结见图2）[9-26]，其中点突变124种（61.7%），缺失突变34种（16.9%），剪切突变26种（12.9%），重复突变11种（5.5%），插入突变4种（2.0%），插入缺失1种（1.0%）。最常见的致病性突变是位于11号外显子的c.1529 C＞T（p.Ala510Val），并以11、13和15号外显子为热点突变区域[27]。

SPG7以常染色体隐性遗传为主，少数报告称本病可呈常染色体显性遗传[7,21,28-29]，但这些报告通常为个案，且多未经可靠家系共分离验证[2]，因此对于SPG7亚型是否存在常染色体显性遗传方式存在争议[28]。小脑性共济失调是SPG7的重要临床特点之一[30]。家系1先证者除具有典型的HSP表现外，还合并有共济失调和二便障碍；家系2先证者除典型HSP表现外，还伴有癫痫发作、周围神经损害、共济失调体征，因此两例均为复杂表型。在西班牙的HSP临床研究中，c.233T＞A（p.Leu78*）杂合突变曾被报告可能与SPG7单纯型表型有关；但在意大利的两例相同突变杂合携带者中并无临床症状[7]。本研究家系2中，先证者的儿子为c.233T＞A（p.Leu78*）的杂合携带者，目前亦无临床症状。

SPG7基因在不同组织和不同生长发育阶段的表达水平各异，在人类中枢神经系统的杏仁核、尾状核、丘脑等部位高表达，而在黑质等部位呈低表达[20]。该基因编码的产物是Paraplegin蛋白[31]，定位于线粒体内膜，在调控细胞降解错误折叠蛋白和核糖体生成中具有重要作用[32]。Paraplegin缺陷导致线粒体内ATP合酶和呼吸链复合体合成障碍，致使线粒体功能失调，并引起轴突退行性改变[33]。

SPG7突变不仅可以导致遗传性痉挛性截瘫，还可导致肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）、原发性侧索硬化（primary lateral sclerosis，PLS）、腓骨肌萎缩症（Charcot-Marie-Tooth disease，CMT）、脊髓小脑共济失调（spinocereballar ataxia，SCA）、髓鞘发育不良性脑白质营养不良（hypomyelinating-leukodystrophy disorders，HLD）和多系统萎缩（multiple system atrophy,MSA）等表型[34]。此外，SPG7基因突变相关的HSP具有高度临床异质性[35]，如共济失调、构音障碍、括约肌功能障碍、痉挛和帕金森病等[11,36-37]；部分SPG7突变与小脑性共济失调相关[10]，例如携带至少一个p.Ala510Val突变的患者，更易出现小脑性共济失调，发病年龄更迟[11]。但目前全球尚无确切的基因型-表型相关性研究证据[38]。本文报告的两个家系均伴有共济失调表现，这是SPG7相比于其他亚型较为特殊的临床表现之一[39]。

本文共检出四种SPG7基因突变c.808_809delTA（p.Y270fs*18）、c.2062C＞T（p.R688W）、c.1150_1151insCTAC(p.Gly384Alafs*13)以及 c.233T＞A（p.Leu78*），其中c.808_809delTA（p.Y270fs*18）为新报告突变；c.1150_1151insCTAC和c.2062C＞T（p.Arg688Trp）在我国SPG7患者中已被报告[40]；c.233T＞A（p.Leu78*）位于SPG7基因2号外显子，曾于欧洲等地被报告[7]（图1C）。

临床工作中，对于伴有共济失调的HSP患者，应首先筛查SPG7基因突变。与此同时，还应注意与其他以小脑性共济失调为主要临床表现的疾病相鉴别，例如SCA和MSA-C等[41]。本病尚无有效治疗方法，以对症支持和康复训练为主。但已有研究使用基因治疗方法对其他HSP亚型进行干预，并在动物模型上取得了一定进展，可能为未来本病的治疗性研究提供借鉴意义[42]。