3，5二甲基-1-氨基-金刚烷胺盐酸盐治疗癫痫伴认知功能障碍研究进展☆

董毅 冯占辉

癫痫患者常伴有认知功能障碍，成年癫痫患者认知功能障碍发生率已高达70%[1]。癫痫患者尚缺乏统一的认知功能评价标准。在临床实践中发现，癫痫患者认知功能障碍主要包括执行能力、注意力、语言和记忆能力等多个方面的功能障碍[2-3]。癫痫发病年龄、病灶部位、潜在的神经病理学和抗痫性发作药物（antiseizure medications，ASMs）等因素均与认知功能障碍的发生密切相关[4-5]。N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受体是一种离子型谷氨酸受体，与学习和记忆关系密切，该受体过度激活时可产生神经兴奋毒性，并在癫痫病情恶化过程中起着重要作用[6-7]。有报告显示3,5二甲基-1-氨基-金刚烷胺盐酸盐（盐酸美金刚）作为一种低亲和力非竞争性NMDA受体拮抗剂，被认为是治疗癫痫伴认知功能障碍的有效药物[8]。本文就盐酸美金刚治疗癫痫伴认知功能障碍的相关研究进行综述。

1 癫痫伴认知功能障碍的相关危险因素

通常认为认知功能障碍是由于癫痫本身引起或继发于癫痫，然而这一观念已经被更新。最新的观点认为癫痫发作与认知功能障碍的发生是直接或间接的双向作用[1]。诊断为颞叶癫痫的患者更容易出现语言记忆缺损[9]。全面性发作的患者较部分性发作及部分性发作继发全面性发作的患者相比，全面性发作患者更容易出现认知功能损害[10]。ASMs产生的认知功能损害与药物剂量呈正相关[11]。新型ASMs与传统ASMs相比，新型ASMs对认知功能影响更小[12]。LIU等[13]对150例大脑皮质发育畸形伴癫痫患者的临床特点进行总结，发现多灶性皮质发育畸形的癫痫患者较单纯性皮质发育畸形的癫痫患者更容易出现认知功能障碍。有学者发现NMDA受体功能异常与癫痫患者认知功能密切相关，综合41例难治性癫痫患者的临床表现，发现具有NMDA受体亚单位抗体的21例患者中90%都表现出学习困难[14]。这些证据均表明病灶部位、发作类型、发作频率、ASMs和局部组织结构损伤等因素均与认知功能损害密切相关。

2 盐酸美金刚及其药理机制

盐酸美金刚是一种氨基金刚烷类有机分子。作为一种低亲和力NMDA型谷氨酸受体阻滞剂，盐酸美金刚可与NMDA受体上Mg2+位点相作用，从而阻止该受体被谷氨酸过度激活但同时保留其正常功能[15]。LIU等[16]研究表明盐酸美金刚可以抑制NMDA受体后通过Cdk5和GSK-3β减少轴突损伤和Tau蛋白磷酸化，从而减轻神经元及轴突的损伤。也有研究[17]显示盐酸美金刚可以抑制NMDA受体后促进了组胺能神经传递的激活，从而改善精神分裂症患者的认知功能。总之，盐酸美金刚主要是通过抑制NMDA受体后产生后续的一系列级联效应，从而达到对认知功能的影响。

3 盐酸美金刚治疗癫痫伴认知功能障碍的基础研究

2008年BARACSKAY和KHERANIZS等[18-19]评估了两种NMDA受体拮抗剂1-苯基环己胺(1-phenylcyclohexylamine,IEM-1921)和盐酸美金刚对于癫痫模型大鼠神经元的保护效应，通过大鼠脑组织病理切片染色，观察到盐酸美金刚组和IEM-1921组与癫痫模型组大鼠相比，海马CA1和CA4区等处于濒临死亡的细胞明显减少，这提示抑制NMDA受体可有效减少濒临死亡细胞，从而减轻脑组织损伤。2011年JIA等[20]发现盐酸美金刚可以减轻癫痫模型大鼠记忆缺损及改善其空间学习能力。他们采用Morris水迷宫评价大鼠的认知功能。结果显示盐酸美金刚治疗组大鼠较模型组大鼠能够更快找到水中隐藏的平台。在平台移除后，盐酸美金刚组大鼠游过原平台所在位置的次数及停留时间均多于未治疗癫痫模型组，且游过原平台位置次数接近于正常对照组。这些结果表明盐酸美金刚的使用减轻了癫痫模型鼠的记忆损害。2015年ZAITSEV等[21]比较了两种NMDA受体拮抗剂IEM-1921和盐酸美金刚的抗痫性发作作用。结果显示IEM-1921的抗痫性发作作用较盐酸美金刚更为显著，IEM-1921组癫痫模型大鼠痫性发作平均持续时间较未治疗模型组大鼠减少82%，而在盐酸美金刚组该数据仅为37%。然而，盐酸美金刚可使癫痫模型大鼠死亡率从42%降低11%。该研究提示盐酸美金刚对于癫痫发作的控制效应是有限的，更多的是神经元的保护作用，从而减少癫痫模型鼠的死亡率。

LAZZAROTTO等[22]进一步探讨了盐酸美金刚用于治疗皮质发育畸形后戊四氮（pentylenetetrazol，PTZ）诱发的癫痫模型鼠，发现盐酸美金刚可使皮质发育畸形大鼠癫痫发作增多。在该项实验中，与对照组相比，盐酸美金刚的使用增加了皮质畸形大鼠癫痫II-III、IV-V期痫性放电的次数以及IV-V期痫性放电的持续时间。发作前的脑电图显示盐酸美金刚治疗组大鼠小γ波和中γ波的功率谱密度与对照组相比明显增加。结果表明单独使用盐酸美金刚无法控制皮质畸形大鼠的癫痫发作，且可能导致癫痫发作前脑电图高频震荡的功率谱密度增加。因此，盐酸美金刚用于治疗皮质发育障碍癫痫伴认知功能障碍时可能产生负面效应，具体机制仍不清楚。

上述实验中均采用PTZ建模，而KALEMENEV等[23]则采用具有同人类颞叶癫痫或癫痫持续状态相似特征表现的氯化锂-匹罗卡品癫痫模型。采用旷场实验和Morris水迷宫实验评估大鼠认知功能。在给盐酸美金刚治疗后的第一天，在旷场实验中模型组与正常大鼠相比，攀爬和探洞的持续时间分别缩短了32%和20%，而盐酸美金刚治疗组显示攀爬和探洞的持续时间与空白对照组基本接近，提示盐酸美金刚改善了模型鼠探索行为的损伤。在第2、3天的Morris水迷宫实验中模型组大鼠找到平台所需的定位距离多于第一天，而盐酸美金刚治疗组大鼠未出现该距离的增加，说明盐酸美金刚避免了癫痫所导致的长期记忆受损。

盐酸美金刚改善癫痫模型鼠的认知功能较为肯定，其主要机制是减少濒临死亡的神经元。要注意的是，如果有皮质发育障碍的情况，使用盐酸美金刚要慎重，至少在皮质发育障碍动物研究方面的证据是无效的，甚至是反向的。

4 盐酸美金刚治疗癫痫伴认知功能障碍的临床研究

临床上认为盐酸美金刚是治疗重度痴呆的首选，但基于盐酸美金刚作为NMDA型谷氨酸受体阻滞剂，近年来部分学者尝试将盐酸美金刚用于癫痫患者，临床上确实取得了积极的治疗效果，且不良反应发生率低。

2013年MARIMUTHU等[24]进行了一项为期16周的双盲、对照实验，评估盐酸美金刚对癫痫伴认知功能患者的疗效，发现盐酸美金刚可改善患者的记忆和视觉再现功能，提升了患者生活质量。盐酸美金刚的副作用较轻，仅少数患者出现了轻度头痛和头晕等症状。LEEMAN-MARKOWSKI等[25]发现对于局灶性癫痫患者，盐酸美金刚可改善其空间注意力、执行功能，提升生活质量。研究人员在实验开始前、实验开始后的第13周和26周后对局灶性癫痫患者进行相关认知测试及生活质量评估，包括顺行言语记忆、顺行视觉学习和记忆、听觉言语工作记忆、视觉空间工作记忆和癫痫患者生活质量量表等。共有20例受试者完成双盲过程实验，第13周揭盲后发现治疗组与对照组相比，盐酸美金刚的使用没有使顺行言语记忆得分明显提高。然后开始开放标签阶段治疗，第26周时，患者在顺行言语记忆、执行功能、空间注意力和生活质量方面得分较基线有显著改善。综合上述两项研究，可明确盐酸美金刚对于伴有认知功能障碍的癫痫患者疗效是肯定的。

为进一步明确盐酸美金刚是否优于其他改善认知功能药物，OUSTAD等[26]选择颞叶癫痫患者，比较盐酸美金刚和多奈哌齐对于改善认知功能的研究，发现盐酸美金刚改善患者的注意力、执行能力和语言能力等方面疗效更好。在第16周时，盐酸美金刚治疗组患者记忆障碍受试者视觉空间/执行、语言以及时间和地点定向方面的得分明显增加，且未发现盐酸美金刚所引起的副作用。我国学者刘倩尝试应用盐酸美金刚和奥氮平联用应用治疗伴发顽固精神症状抗NMDAR脑炎，治疗后MoCA量表评分有明显改善，提示认知功能得到明显改善[27]。

盐酸美金刚可治疗苯巴比妥和左乙拉西坦等耐药的癫痫，其可能与编码NMDA受体亚单位的GRIN1、GRIN2A、GRIN2B和GRIN2D基因突变和癫痫表型有关[28]。如一些婴幼儿癫痫病例报告显示，当癫痫患者编码NMDA受体亚单位的基因突变时，盐酸美金刚降低癫痫发作频率[29-30]。虽然研究过程中未提及受试者认知功能是否得到改善，但从癫痫患者认知功能障碍的发病因素考虑，盐酸美金刚或许可以通过改善痫性发作、减少ASMs的使用，从而避免患者认知功能障碍的产生。因此临床医生可根据癫痫患者的基因测序结果运用盐酸美金刚进行有针对性的个体化治疗。

然而，我们也需要看到上述研究的不足。尽管得出盐酸美金刚可改善癫痫患者认知的结论，但其受试者包含各种发作类型的癫痫患者，也没有报告病变部位和病因，研究周期较短，甚至受试者在参与实验过程中抗痫性发作药物的使用也没有详细交代。因此，我们认为该研究报告质量较低。同样，LEEMAN-MARKOWSKI等的研究中，受试者虽然是局灶性癫痫患者，但样本量较少，患者依从性较差，药品回收没有报告，导致研究结果可信度不高。OUSTAD等研究只是比较盐酸美金刚与多奈哌齐的效果，属于开放式实验，非双盲，结果也有不足之处。尽管研究各有不足，从总体看来，盐酸美金刚治疗癫痫伴有认知功能障碍的效果还是明确的，且上述临床实验中患者服用盐酸美金刚后较少出现副作用。

5 展望

基于基础研究和临床研究，我们认为盐酸美金刚治疗癫痫伴认知功能障碍是有效的，且无严重不良反应。然而，在临床实践中盐酸美金刚的药品说明书仍旧是中度至重度阿尔茨海默型痴呆，并没有说明能够应用于癫痫伴有认知功能障碍的患者，因此限制了该药物在癫痫方面的应用。是否需要进一步扩展至癫痫伴有认知功能患者，仍旧需要癫痫专科医生的进一步尝试，增加更多的临床证据。且需要研究人员开展更多的随机双盲实验及真实世界研究来证明盐酸美金刚治疗癫痫伴有认知功能障碍的有效性、适用癫痫类型及其副作用等。然而，也存在盐酸美金刚对皮质发育障碍伴有认知功能障碍患者并无治疗价值的现象。后续我们仍需针对盐酸美金刚的具体作用机制做更多基础医学研究，以确定上述实验中阳性结果的内在机制从而来指导盐酸美金刚的临床应用。