卒中后淡漠综合征的研究进展

王少朋 赵弘轶 王诺 迟丽屹 黄勇华

随着人类平均寿命的不断延长和人们对卒中认识的逐渐提高，同时卒中单元的实施和血管内治疗的使用，急性卒中的治疗效果已经明显改善，与急性卒中有关的病死率下降，轻、中度残疾者的比例增加[1-2]。当前，对于卒中后研究主要集中于运动和感觉障碍、语言障碍、视空间障碍和日常生活受损等方面。然而，长期观察和随访显示，卒中生存者中相当一部分患者受到心理困扰和精神疾病的影响，其中卒中后淡漠综合征较常见，约占卒中后患者人数的1/3[3]。因卒中后淡漠综合征缺乏准确定义和诊断标准，可能会给患者参与功能康复、融入家庭生活和随后的社会重新整合带来困扰，使家属及其照料者的负担加重，甚至耽误患者的卒中二级预防和增加其病死率[4-6]。因此，卒中后淡漠综合征的定义以及对其识别、预防和治疗等应被临床医务工作者所熟知，以更好地为卒中后淡漠综合征患者服务。

1 淡漠的概念

淡漠首先由Marin[7]于1991年引入神经病学，主要指动机缺乏，被定义为“不能归因于意识水平下降、认知功能损害或情感障碍造成的动机缺乏或减少。”Starkstein和Leentjens认为淡漠是对目标导向的行为、认知或情感的缺乏[8]。虽然目前尚缺乏确切的定义，但神经和精神疾病患者出现淡漠越来越多。因此Drijgers等[9]强调了对这些标准达成共识的重要性，以便于未来能够正确评估淡漠的影响以及对其进行合理的治疗。

2 卒中后淡漠综合征

淡漠的概念在精神疾病诊断与统计手册中被定义为人格改变的一种[10]，并未给予确切的定义。因此，目前关于淡漠及卒中后淡漠综合征暂无标准定义。通常，卒中后淡漠综合征指卒中后发生的情感障碍综合征，可存在于卒中后任何时期。Eurelings等[11]研究显示，淡漠综合征在卒中后较常见，甚至在部分患者中可能占主导地位。其主要表现为目标导向行为的减少(如缺乏努力、主动性)、目标导向认知的减少(表现为兴趣下降，缺乏计划和目标，缺乏关注自己的健康状况或功能状况)、目标导向情绪的减少(表现为平坦的情绪，情绪淡漠和对重要生活事件的有限反应)，其核心特征为动机的缺乏或丧失。

2.1 流行病学

研究证实，在卒中的不同阶段，卒中后淡漠综合征的发病率不同，其中，急性卒中和慢性卒中急性发作后淡漠的发病率为15.2%～42.0%[12]，发病率不同可能与目标人群、研究类型、样本量及评估时间的选择等相关。36%～41%的患者在急性期患有淡漠，并在随访1年时保持静态发展[13]。大多数情况下，淡漠出现在卒中亚急性期和慢性期[14]。因此，Brodaty等[15]的纵向研究显示，经过5年随访，卒中患者的淡漠患病率自26.7%增至38.6%，并且其严重程度增加，其原因可能是随着时间的推移，由脑血管病变的不断积累造成。van Almenkerk等[16]研究证实卒中相关淡漠具有高发病率，且发病率与年龄呈正相关。总之，需要针对卒中后淡漠综合征进行大规模临床流行病学研究。

2.2 发病部位

相关文献报道，卒中后淡漠综合征患者病变部位主要位于额叶、基底节区，同时可累及脑干、颞叶、大脑皮质[17]。一项Meta分析研究显示，卒中后淡漠综合征与左半球病变程度显著相关(OR=1.16,95%CI：0.62～2.18,P=0.005)，可能累及左前额—皮质下环路，并且与脑室周围白质高信号相关(OR=2.1,95%CI：1.1～4.0,P=0.034)[18]。此外，梗死体积较大且较多病变灶也与卒中后淡漠综合征相关(OR=3.9,95%CI：1.4～ 10.5,P=0.002)[19]。Kang和Kim等[20]研究结果表明，当卒中损伤额极、直回、胼胝体、扣带回或上额叶时，淡漠更常见。另一项研究结果表明，脑桥梗死是卒中后淡漠综合征的高风险因素(OR=1.370,95%CI：1.177～1.593,P<0.01)，是脑梗死3个月后淡漠综合征发生的独立预测因子(OR=1.226,95%CI：1.004～1.497,P=0.046)[21]。然而，多数系统评估卒中后淡漠综合征的患者中，提示卒中的解剖部位(OR=0.84,95%CI：0.44～1.59,P=0.635)和体积(OR=1.00，95%CI：1.00～1.00,P=0.076)与淡漠无关[17-22]。

2.3 发病机制

一些研究试图揭示卒中后淡漠综合征的发病机制，但目前尚未完全阐释清楚，相关的病理生理机制和遗传机制如下。

2.3.1病理生理机制：淡漠综合征是卒中后公认的一种精神特征表现，其产生主要涉及前额叶—皮质下环路。环路的信息从前额叶皮质发出，经腹侧纹状体、腹侧苍白球和丘脑的背内侧核，再回到前额叶皮质。淡漠综合征主要包括行为型、认知型和情绪型，不同类型可能存在不同的病理生理机制，其中情绪型可能与前额叶边缘区域(眶额叶前皮质)和基底核(腹侧纹状体)的损害有关，认知型可能与前额叶(背侧)和基底核(背侧尾状核)损害有关，行为型可能与内侧苍白球和边缘系统损害有关[23]。Kos等[24]的系统综述表明，将单一结构的变化解释为复杂的额叶-皮质下环路功能障碍，是一个仅凭经验确定的推论，卒中后淡漠综合征的神经影像学相关研究无法证明是一致的关联模式。因此，关于卒中后淡漠综合征的病理生理机制尚待进一步研究。

2.3.2遗传机制：遗传因素对卒中后淡漠综合征可产生一定影响。一项关于淡漠与载脂蛋白ε4等位基因(APOE3/4)之间关联的横断面证据表明，APOE3/4携带者与阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)患者淡漠发生风险增加2倍有关，且APOE3/4基因型与神经精神症状的相互作用可预测痴呆的进展[25]。其他在淡漠遗传学方面的假设性研究，如儿茶酚-O-甲基转移酶(Catechol-O-methyltransferase,COMT)基因，是一种多巴胺相关基因，COMT多态性在前额叶认知功能的调节中起作用，其变异影响神经精神量表的内表型[26]。一项评估与多巴胺能神经传递有关的特定基因中的4种功能性单核苷酸多态性与通用人群中淡漠之间关联性的病例对照研究结果表明，COMT基因(rs4680)单核苷酸多态性的次要等位基因和微小平行基因型与淡漠风险较低有关[27]。然而，需要进一步的功能分析以阐明其联系的生物学合理性。

2.4 诊断

2009年，在包括欧洲精神病学协会、欧洲阿尔茨海默病联盟和协会成员在内的共识会议上提出了一套新的淡漠诊断标准[28]。Mulin等[29]于2011年将淡漠诊断标准进行了更新。2018年国际共识小组提出了新的诊断标准(表1)[30]，该诊断标准与以前版本保持了相同的总体架构(标准A～D)，但也进行了较大修改，如标准A中，术语动机被目标导向行为所取代，与动机相比，目标导向行为更容易观察和描述。标准B中，将社交联系作为一个单独的维度(B3)，将淡漠的行为和认知领域纳入B1。诊断标准的修订不是主要用于基础研究， 而是为了改善临床描述，从而评估临床研究领域和日常临床实践中神经系统疾病相关的淡漠。临床实践中对这些标准的验证将确定这种三维结构是否有意义，以及哪些例子是每个维度最常见的。

2.5 常用淡漠评估量表

目前用于测量神经和精神疾病中淡漠严重程度的量表见表2。实际情况中，淡漠有多种形式，而量表在评估不同形式的淡漠时存在一定的局限性，需要明确的基础理论来阐释神经行为障碍的发生机制和制定有效的评估措施。

2.6 卒中后淡漠综合征的管理

卒中后淡漠综合征的治疗需要综合评判，目前倾向于综合性治疗，包括药物治疗、神经调节和非药物治疗等。

2.6.1药物治疗：目前，治疗卒中后淡漠综合征的药物主要有胆碱酯酶抑制剂、中枢神经系统兴奋剂、多巴胺能受体激动剂等。研究未发现抗抑郁药物可以改善淡漠[36]，有研究报道其甚至可能使淡漠恶化[37]。Kishi等[38]的Meta分析中分析了盐酸美金刚治疗AD患者的情感淡漠，认为盐酸美金刚可以改善淡漠(标准化均数差为-0.04，95%CI：-0.13～0.05;P=0.35，I2=46%)，并且不会恶化其他阴性症状。一项多中心、双盲、安慰剂对照研究采用小剂量哌醋甲酯(20 mg/d)治疗轻、中度AD患者的淡漠，结果表明其可以减少淡漠评估量表评分和减轻淡漠程度[39]。另有报道采用多巴胺受体激动剂罗匹尼罗治疗卒中后(苍白球病变)情感淡漠12周，结果显示，与对照组比较，淡漠明显减退(P<0.01)[40]。奈非西坦为治疗AD淡漠新的药物，其可增强烟碱胆碱能和N-甲基-D-天冬氨酸受体活性。一项随机对照试验提供了卒中后人群的数据，表明奈非西坦治疗情感淡漠有效(OR=1.2,95%CI：-14.8～17.2,P=0.43)[41]。

表1 淡漠综合征诊断标准2018[30]

表2 淡漠常用量表及其特征

未来应该着眼于建立以淡漠为主要目标和结局的标准化和系统化的研究，并利用神经影像学和生物标志物的进步来更好地理解淡漠与治疗反应之间的关系。

2.6.2神经调节：目前正在评估神经调节方法如重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)和经颅直流电刺激(transcranial direct current stimulation，tDCS)治疗淡漠的作用。一项研究显示，在慢性卒中的淡漠患者中，应用高频率的rTMS可能对卒中后淡漠有效，与对照组比较，rTMS治疗后患者的相关淡漠评分明显降低[(9.3±6.0)分比(15.9±6.3)分，P<0.05)[42]。一项关于tDCS治疗AD患者淡漠的单中心、随机双盲临床试验中，通过比较基线测量值与停止治疗后1个月记录的测量值，显示主要终点的淡漠量表评分显著改善[43]。

总之，神经调节技术提供了一种干预卒中后淡漠的新方法。

2.6.3非药物管理：包括音乐、运动、多感官刺激、宠物疗法、蒙台梭利教育方法和特殊护理单位等方法，一般需要根据患者的需求个体化管理。然而，由于研究标准普遍较低，这些干预措施的有效性证据有限。未来的研究可能需要更精心的设计，以适应个体化的治疗方案。

综上所述，淡漠综合征是卒中后一种常见神经精神障碍症状，其严重影响患者的康复和生活质量。早期发现卒中后淡漠综合征，并给予及时有效的干预和治疗，对促进患者各方面功能恢复大有裨益。为提高对淡漠的更深刻认识，应重点关注大脑-行为之间的关系以及神经精神症状与卒中之间的相互关系。