糖尿病足感染患者的病原菌类型与病例特点及预后的相关性*

张加其，姜晓锐，王凯，宗传冲，张会苑，赵泉

(1.烟台大学药学院，烟台 264005；2.青岛大学附属烟台毓璜顶医院药学部，烟台 264000；3.青岛大学附属烟台毓璜顶医院手足外科，烟台 264000)

糖尿病足是糖尿病患者晚期常见的慢性并发症之一，是导致糖尿病患者病情恶化、截肢和死亡的重要原因之一，也是住院和医疗费用增加的常见原因[1-2]。调查结果显示，我国糖尿病足患者合并足部感染者占67.9%[3]。因此，及时、合理的抗感染治疗对于合并感染的糖尿病足患者至关重要。目前关于糖尿病足感染(diabetic foot infection，DFI)患者的常见病原菌构成及耐药性分析已有广泛报道，但病原菌类型与患者病例特点及预后的相关性研究较少。本研究通过回顾性分析青岛大学附属烟台毓璜顶医院近4年来DFI患者的病原菌类型、病例特点和预后，探讨病原菌类型对预后的影响，旨在指导临床医生在患者入院早期能根据病例特点进行综合评估，判断可能致病菌类型，选用合理的抗菌药物尽早开始经验性抗感染治疗，然后结合病原学结果及临床转归情况调整抗菌药物，由经验治疗转换为目标治疗，以降低患者截肢风险，改善预后。

1 资料与方法

1.1研究对象 2017年1月—2021年6月因DFI收治入青岛大学附属烟台毓璜顶医院的患者共586例，根据纳入标准和排除标准选取病原学检查结果呈阳性且临床资料完整的患者224例作为研究对象。入组标准：①患者临床诊断符合DFI诊断标准[4]，糖尿病患者踝关节以远的皮肤及其深层组织破坏，合并感染和(或)下肢不同程度的动脉闭塞症。②患者入院后可信标本的细菌检查结果呈阳性。排除标准：①非糖尿病性相关性足部溃疡者，如肿瘤、非糖尿病性外伤、烧伤感染者，存在免疫抑制状态的患者；②临床资料不完整者；③不同意参加3个月随访者。根据患者细菌培养结果分为革兰阳性菌(G+菌)感染组(n=97)、革兰阴性菌(G-菌)感染组(n=65)和混合菌感染组(n=62)。本研究经医院伦理委员会审核通过。

1.2研究方法

1.2.1临床资料收集 ①一般资料包括患者性别、年龄、糖尿病足是否首发、吸烟史、饮酒史、既往抗菌药物应用史(即患者近3个月内因DFI应用抗菌药物)、糖尿病病程、DFI病程、是否患高血压和冠心病。②实验室检查结果主要包括炎症指标白细胞(WBC)、C反应蛋白(CRP)、肝肾功能指标、糖化血红蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)及细菌培养结果(足部未发生破溃者收集血液学培养结果，足部破溃者收集感染创面清除坏死组织或清创后、入院初期抗菌药物应用前的组织或分泌物培养结果)。③DFI患者的溃疡类型。④预后情况：记录患者出院后3个月内的预后情况(愈合、未愈、截肢/趾、死亡)。

1.2.2糖尿病足患者病情判断 ①糖尿病足患者严重程度分级采用Wagner方法[5]。 ②糖尿病足患者感染严重程度，按美国感染病学会(Infectious Diseases Society of America，IDSA)制定的指南进行分级[6]。

2 结果

2.1患者一般资料 比较3组患者入院一般资料，年龄差异有统计学意义(P<0.05)，G-菌感染组、混合菌感染组患者与G+菌感染组患者两两比较发现，均差异有统计学意义(均P<0.05)；3组患者比较，既往抗菌药物应用史差异有统计学意义(P<0.05)，进一步两两比较发现，G-菌感染组、混合菌感染组患者与G+菌感染组患者比较，均差异有统计学意义(均P<0.05)。其余一般资料比较差异无统计学意义。见表1。

表1 3组患者一般资料比较 Tab.1 Comparison of general data among three groups of patients

2.2患者实验室检查资料 比较3组患者实验室检查资料，结果显示不同组患者的葡萄糖差异有统计学意义(P<0.05)，与G+菌感染组比较，G-菌感染组葡萄糖偏低；不同组间直接胆红素差异有统计学意义(P<0.05)，两两比较发现，与G+菌感染组和G-菌感染组比，混合感染组患者直接胆红素显著偏高。其余指标在各组间比较均差异无统计学意义。见表2。

表2 3组患者实验室指标比较 Tab.2 Comparison of laboratory indicators of patients among three groups

2.3患者溃疡类型比较 3组患者间溃疡类型差异有统计学意义(χ2=6.954，P<0.05)，进一步两两比较发现，与G-菌感染组患者和混合感染组患者比较，G+菌感染组神经型感染比例较高。见表3。

表3 3组患者溃疡类型比较 Tab.3 Comparison of ulcer type among three groups of patients

2.4患者Wagner分级和感染分级情况比较 3组患者间的Wagner分级差异有统计学意义(Z=12.387，P<0.01)，进一步两两组间比较发现，与G+菌感染组患者比较，G-菌感染组患者和混合感染组患者Wagner 3—5级的比例显著升高；3组间PEDIS分级比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 3组患者Wagner分级和感染分级比较 Tab.4 Comparison of Wagner grade and infection grade among three groups of patients

2.5预后情况比较 3组患者的预后差异有统计学意义(P<0.05)，与G-菌感染组患者和混合菌感染组患者比较，G+菌感染组患者愈合率显著升高(P<0.05)，未愈率显著降低(P<0.05)。本研究未发现随访期内因DFI死亡的患者。3组患者的住院时间差异有统计学意义(P<0.05)，与G+菌感染组患者比较，G-菌感染组患者住院时间显著延长(P<0.05)。见表5。

表5 3组患者预后情况比较 Tab.5 Comparison of prognosis among three groups of patients

2.6患者预后的多元Logistic回归分析 以DFI患者预后作为因变量，将下列自变量重新定义为分类变量：年龄(≤65岁、>65岁)，糖尿病病程(≤20年、>20年)，DFI病程(≤30 d，>30 d)，HbA1c(≤9%、>9%)，间接胆红素(≤7 μmol·L-1、>7 μmol·L-1)，Wagner分级(<3级、≥3级)，PEDIS分级(轻度、中度、重度)，溃疡类型(神经型、混合型与缺血型)。上述新定义分类变量与性别、病原菌类型及既往抗菌药物应用史作为自变量，进行Logistic回归。结果见表6，显示G-菌感染、混合型或缺血型溃疡、HbA1c>9%、年龄>65岁是与未愈患者密切相关的危险因素。Wagner分级3级及以上、G-菌感染、混合型或缺血型溃疡、HbA1c>9%是与截肢患者密切相关的危险因素。混合型或缺血型溃疡、HbA1c>9%是与截趾密切相关的危险因素。

表6 患者预后的Logistic回归分析 Tab.6 Logistic regression analysis of patients' outcomes

2.7病原菌分布 纳入研究的224例患者中，患者病原学结果为单一菌株共162例(72.3%)，其中G+菌共97例(59.9%)，G-菌共65例(40.1%)；混合菌株共62例(27.7%)，其中两种菌株共55例(88.7%)，3种菌株共7例(11.3%)。单一菌株排在前5位的分别为金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、铜绿假单胞菌、阴沟肠杆菌和奇异变形杆菌；G+菌的主要菌株为金黄色葡萄球菌(44.3%)、粪肠球菌(14.4%)和咽峡炎链球菌(6.2%)；G-菌分离的主要菌株为铜绿假单胞菌(20.0%)、阴沟肠杆菌(16.9%)和奇异变形杆菌(13.8%)。

3 讨论

由于局部长期处于高糖、低氧状态，糖尿病足患者常合并足部感染，且患者机体免疫应答能力失调，一旦发生感染，病情发展迅速，创面不易愈合甚至恶化，常导致糖尿病足患者住院时间延长、高截肢风险和高治疗成本，并可导致高死亡率[6-7]。因此，对于DFI患者，及时有效的经验性抗感染治疗十分重要。而经验性抗感染治疗依赖于对可能致病菌类型的预测，因糖尿病足溃疡感染缺乏典型的临床表现，而细菌培养和药敏结果又需要一定的时间，因此在患者刚入院时如果能根据现有的病例特点判断可能的致病菌类型，以便选择适宜的抗菌药物尽早进行有效的经验性治疗对于改善患者预后、降低治疗成本具有非常重要的意义。

既往研究多集中于不同具体的致病菌对患者病情及预后的影响，本研究探讨不同类型致病菌与病例特点和预后的相关性，且增加了对混合感染菌的研究[8]。结果发现不同类型病原菌感染者的病例特点不同。G-菌感染组患者年龄明显较高，该结果与文献报道研究结果[9-10]相似，其原因可能是老年患者长期血糖控制不良、基础疾病多、病程长、肢端供血与供氧均较差，为兼性厌氧的G-菌生长创造了条件[11]。

本研究显示，G-菌、混合菌感染的患者既往抗菌药物应用比例高，混合型及缺血型溃疡比例偏高，Wagner 3—5级比例显著偏高。既往抗菌药物的使用提示患者感染时间长，混合感染机会增加，且抗菌药物暴露压力下使致病菌构成发出变化，增加耐药高危因素，加之多为缺血型和混合型溃疡、Wagner 3—5级，溃疡严重程度高，提示治疗难度显著增加。本研究亦发现不同类型细菌感染糖尿病足患者的预后显著不同。G-菌感染组与混合菌感染组患者的愈合率明显低于G+菌感染组，且未愈率显著偏高，住院时间显著延长，该结果与相关文献报道基本一致[12]。因此，针对G-菌，尤其是以G-菌为主的混合菌感染应引起临床足够重视。同时也提示，如患者具有以上病例特点，应考虑G-菌感染及混合感染的可能，应选择广谱抗菌药物进行经验性治疗。

本研究的局限之处在于为单中心、回顾性研究，部分患者因临床资料不完整未纳入研究，可能导致个别研究结果的偏倚。混合感染组患者直接胆红素明显较高，该结果与文献[13]的研究结论不同，有待大样本量前瞻性临床试验加以证实。

影响DFI患者预后的因素众多，如病情严重程度、较高的HbA1c水平等。本研究发现年龄>65岁、Wagner分级3级及以上、混合型或缺血型溃疡、G-菌感染、HbA1c>9%与不良结局密切相关。结合G-菌感染与混合菌感染的病例特点分析以上结果，可能归因于以下几点：①G-菌感染组患者年龄明显较高。患者机体免疫力随年龄增长而下降，导致易出现其他并发症。已有研究证实[9]，年龄与DFI患者预后呈负相关。②G-菌感染组与混合菌感染组多为混合型或缺血型溃疡。大血管病变及微血管功能障碍共同损害DFI的血流灌注。研究显示[14]，缺血性肢体多见溃疡、坏疽、菌血症等并发症，约30%患者在1年内需接受截肢手术；下肢重度缺血的患者较其他人群的总体病死风险高3.1倍，因心血管事件死亡风险高5.9倍[15]。③G-菌感染组和混合菌感染组溃疡与感染程度更重，感染严重程度与溃疡呈正相关，感染程度与患者预后呈负相关[16]。④ G-菌株侵袭力强。有研究显示[17]，DFI患者培养出克雷伯杆菌和不动杆菌是截肢的重要预测因素，这些细菌易产生抗菌药物耐药性，导致感染难以治愈。

综上所述，G-菌感染与混合菌感染患者常有年龄偏大、有既往抗菌药物应用史、溃疡类型为缺血型和混合型、溃疡严重(Wagner 3—5级)的特点。年龄偏大、溃疡类型为缺血型和混合型、溃疡严重(Wagner 3—5级)亦是影响DFI患者愈合、导致截肢的危险因素。这提示临床医生对于存在以上病例特点的DFI患者，在及时有效的外科治疗(清创、血运重建)的前提下，经验性抗感染治疗应使用能覆盖G-菌的广谱抗菌药物，再根据病原学结果与临床转归情况调整为目标治疗，早期经验性选用正确的抗菌药物对于改善该群体的短期预后至关重要。