2021年欧洲心脏病学会《主动脉和外周动脉疾病的抗血栓治疗共识》解读*

尹琪楠，韩丽珠，边原，黄雪飞，雷洋，宋玉洁，童荣生

(四川省医学科学院·四川省人民医院/电子科技大学附属医院药学部、个体化药物治疗四川省重点实验室，成都 610072)

在2017年欧洲心脏病学会(European Society of Cardiology，ESC)发布的外周动脉疾病(peripheral arterial diseases，PADs)的诊断和管理指南中[1]，强调了抗血栓治疗对预防主要心血管不良事件(major adverse cardiovascular events ，MACE)的重要性，同时也指出新的抗血栓治疗风险获益证据不足。近年来，相关的抗血栓治疗研究较多，基于此，2021版《主动脉和外周动脉疾病的抗血栓治疗共识》(以下简称《共识》)提供整体路线图，以优化主动脉疾病和外周动脉疾病患者的抗血栓管理，重点关注这些疾病的手术后和慢病管理阶段，并关注患者的出血风险，见表1[2]。

表1 主动脉疾病和外周动脉疾病患者的最佳和替代抗血栓治疗策略 Tab.1 Optimal and alternative antithrombotic strategies in patients with aortic and peripheral arterial diseases

1 颈动脉、椎体动脉和锁骨下动脉疾病的抗血栓治疗

《共识》要点：①无症状颈动脉狭窄患者建议长期使用阿司匹林或氯吡格雷抗血小板治疗。②双重抗血小板治疗(dual antiplatelet therapy，DAPT)(阿司匹林+替格瑞洛或氯吡格雷)可用于轻度卒中或短暂性脑缺血发作(transient ischaemic attack，TIA)早期有症状性颈动脉狭窄的患者。③DAPT(阿司匹林+氯吡格雷)可用于接受颈动脉支架植入手术的患者，至少1个月。

④计划进行颈动脉内膜切除术(carotid endarterectomy，CEA)治疗的患者应保持单抗血小板治疗(single antiplatelet therapy，SAPT)。⑤无症状的颈动脉狭窄或有颈动脉重建史的患者，若包含相关共病(特别是多支血管病变)被视为高血栓风险，只要出血风险不高，建议长期小剂量利伐沙班+阿司匹林治疗。⑥由于缺乏具体的证据，椎动脉和锁骨下动脉疾病的抗血栓策略可参考颈动脉疾病。

1.1颈动脉疾病的抗血栓治疗 颈动脉斑块是栓塞性卒中的潜在来源，并与卒中以外的心血管事件的风险增加有关。颈动脉非狭窄斑块患者尚无SAPT(主要是小剂量阿司匹林)研究，《共识》主要关注颈动脉狭窄(管腔狭窄>50%)患者。无症状颈动脉狭窄患者的抗血栓治疗存在争议，ACB研究[3]未能显示阿司匹林相对于安慰药的优越性，在观察性研究中，SAPT与MACE风险降低相关，DAPT与SAPT相比没有明显优势。2017版ESC指南建议[2]，如果出血风险较低，无症状≥50%颈动脉狭窄患者采用长期SAPT，若阿司匹林不耐受，也可选用氯吡格雷替代。COMPASS试验[4]纳入慢性冠状动脉和(或)外周动脉疾病患者，随机分为3组：阿司匹林(100 mg， qd)+利伐沙班(2.5 mg，bid)的双通道抑制(dual pathway inhibition，DPI)，利伐沙班(5 mg，bid)以及阿司匹林(100 mg， qd)。与单独使用阿司匹林比较，利伐沙班+阿司匹林降低了心血管死亡、心肌梗死或卒中，以及包括严重截肢在内的主要不良肢体事件发生率，但大出血增加，主要为胃肠道。同样，2474例服用利伐沙班的患者中发生大出血79例(3%)，单独服用阿司匹林的患者中发生大出血48例(2%)。所以决定给药方案时，需评估患者血栓和出血风险。有症状的颈动脉狭窄脑血管缺血事件早期复发风险较高。在与大动脉疾病相关的脑血管事件患者中，SAPT在减少复发事件方面比口服维生素K拮抗剂(vitamin K antagonists，VKAs)抗凝更有效。SOCRATES试验[5]中身体同侧动脉粥样硬化性狭窄的亚组分析显示，接受替格瑞洛治疗的患者MACE发生率明显低于阿司匹林。对于有症状的颈动脉狭窄早期阶段的DAPT治疗，与单抗治疗比较，DAPT在减少急性缺血性脑卒中或TIA患者的卒中复发和合并血管事件方面安全有效。THALES试验[6]显示，在轻度卒中或高危卒中患者中，替格瑞洛+阿司匹林与单独使用阿司匹林相比，死亡或卒中的风险显著降低了17%，在身体同侧外/颅内外狭窄>30%的患者亚组分析中，风险降低更显著，获益/风险比更高。因此，建议对于有症状或无症状颈动脉狭窄的患者，长期使用阿司匹林或氯吡格雷进行抗血小板治疗；DAPT(阿司匹林+替格瑞洛或氯吡格雷)可用于轻度卒中或TIA的早期症状性颈动脉狭窄患者；无症状的颈动脉狭窄或有颈动脉重建史患者，若包含相关共病(特别是多支血管病变)被视为高血栓风险，只要出血风险不高，建议长期给予小剂量利伐沙班+阿司匹林治疗。尽管无明确证据，将颈动脉疾病抗血栓策略应用于椎动脉和锁骨下动脉疾病的抗血栓治疗是合理的。

1.2颈动脉支架植入手术后的抗血栓治疗 颈动脉支架植入手术后，DAPT(阿司匹林+氯吡格雷)是其标准治疗，而最佳治疗持续时间仍存在争议。参考冠状动脉支架植入手术的经验，多数患者在颈动脉支架植入手术后经验性使用DAPT至少1个月。

1.3颈动脉手术的抗血栓治疗 接受CEA的患者中，在阿司匹林治疗下围手术期和长期缺血事件减少，小剂量阿司匹林(81或325 mg)30 d的MACE风险低于大剂量阿司匹林(650或1300 mg)。据报道，在近期TIA/卒中患者中，与单用阿司匹林比较，加用第2种抗血小板药物可以减少神经系统事件，但DAPT导致大出血和颈部血肿的风险明显较高。一项包括28 683例手术的回顾性研究[7]显示，与单独使用阿司匹林比较，DAPT与神经事件风险降低39%，代价是出血率更高(1.3%vs0.7%)，需再次进行手术。手术前一晚在使用阿司匹林基础上加用氯吡格雷单次75 mg，手术后3 h内栓塞率显著降低。一项荟萃分析[8]比较了CEA期间使用DAPT(n=8536)和SAPT(n=27 320)，前者30 d死亡率、卒中或TIA发生率没有降低，但主要出血事件(1.27%vs0.83%，P=0.0003)和颈部血肿(8.19%vs6.77%，P=0.001)发生率升高。因此，对于DAPT在颈动脉手术抗栓治疗中的应用，还需要临床试验及研究进一步验证其安全性及有效性。目前对于计划进行CEA治疗的患者应维持SAPT。

2 主动脉疾病的抗血栓治疗

《共识》要点：①对于患有严重/复杂主动脉斑块的患者，应予以长期的SAPT。②在发生可能与复杂的主动脉斑块相关的栓塞事件后，可予以DAPT。③SAPT可用于主动脉瘤患者，以降低一般的心血管风险，但没有令人信服的证据证明可以减少动脉瘤的生长。④在发生急性主动脉综合征的患者中，目前无有效的长期抗血栓治疗。在急性期之后，如果有明确的需要，应维持抗凝治疗(如机械瓣或心房颤动的抗凝治疗)。使用成像技术进行密切监测是必须的。⑤根据患者的风险特征，可以在(胸)血管内主动脉置换手术后予以长期SAPT。

2.1主动脉斑块的抗血栓治疗 40%～50%的中年人可见主动脉斑块，疾病的严重程度可根据斑块厚度和斑块破溃/移动程度进行评估。主动脉弓斑块的大小和复杂性与脑血管事件相关，但也可导致外周动脉不良事件。即使进行抗血栓治疗，卒中复发率仍高达12%。对于患有严重/复杂主动脉斑块的患者，推荐长期SAPT。若发生可疑复杂主动脉斑块相关的栓塞事件后，则推荐DAPT。

2.1.1一级预防 无症状主动脉斑块患者使用阿司匹林获益并不明确，不推荐单一主动脉斑块患者使用阿司匹林。严重/复杂的斑块建议使用SAPT，推荐氯吡格雷或小剂量阿司匹林，不建议抗凝或DAPT。

2.1.2二级预防 在发生栓塞性TIA/卒中或与主动脉斑块相关的外周血管事件后，建议使用阿司匹林或氯吡格雷进行SAPT治疗，DAPT或VKA[国际标准化比值(INR)2～3]证据不充分。抗血栓治疗的最佳维持时间尚需进一步研究，其益处主要在卒中后的第1周，长期出血风险仍然升高。在隐匿性卒中中，利伐沙班(15 mg， qd)或达比加群酯(110或150 mg ，bid)，并不优于小剂量阿司匹林。关于继发于主动脉斑块的卒中的抗血栓治疗笔者尚未见研究报道。

2.2主动脉瘤的抗血栓治疗 患有主动脉瘤(胸部或腹部)患者MACE的风险增加，推荐SAPT(阿司匹林或氯吡格雷)用于没有禁忌证的患者，不建议使用抗凝药。SAPT虽然不能减少动脉瘤的扩大，但可降低一般的心血管风险。对于腔内血栓或闭塞性动脉瘤，根据附壁血栓在动脉瘤进展中的情况，可以考虑抗凝治疗。

2.3急性主动脉综合征的抗血栓治疗 主动脉夹层急性期后，1/3的患者(冠状动脉疾病、心房颤动、卒中、机械主动脉瓣、肺栓塞或外周血管栓塞)需要进行抗血栓治疗，但《共识》没有具体说明进行何种抗血栓治疗。抗血栓治疗可抑制血栓形成的发生或迁移，并且与主要并发症(血栓生长、破裂或死亡)无关。没有纵向研究评估壁内血肿后抗血栓治疗的作用，病例报道表明抗凝治疗不影响壁内血肿的进展。发生急性主动脉综合征后，不推荐长期抗血栓治疗。如果合并其他明确指征(如机械瓣或心房颤动的抗凝治疗)，应维持抗血栓治疗。

2.4(胸)血管内主动脉置换手术后的抗血栓治疗 (胸)血管内主动脉置换手术后建议使用SAPT(例如阿司匹林)，可避免随着时间的推移发生心血管事件。只有一项小规模研究[9]在血管内主动脉置换手术前给予DAPT，但没有描述联合用药的持续时间。在同时接受(胸)血管内主动脉置换手术和经皮冠状动脉介入治疗的患者中，DAPT不增加出血、内膜渗漏或复发夹层的发生率。但抗凝可导致内膜渗漏、再干预、晚期转化手术或死亡率增加。(胸)血管内主动脉置换手术后>20%的患者存在移植物血栓形成，其中1/3保持稳定或消失。它是由全身血液流变因素(凝血障碍或肝素诱导的血小板减少)、移植物的血流动力学或设备相关特征(聚酯覆盖支架移植或主动脉单髂内移植)复杂相互作用的结果，它与血栓栓塞并发症无关，建议维持SAPT。终身口服抗凝药治疗适用于血栓栓塞事件或有血栓生长的出血风险低的患者。对于出血风险高的患者，建议中断抗凝和更换移植物。

3 下肢动脉疾病的抗血栓治疗

《共识》要点：①对于无症状下肢动脉疾病和没有显著冠状动脉疾病或其他部位的PAD，没有证据支持使用阿司匹林。②其他临床动脉粥样硬化疾病(如冠状动脉疾病)患者的无症状下肢动脉疾病会增加心血管事件的风险。③在没有高出血风险的情况下，在阿司匹林治疗的基础上，可以提出加用利伐沙班(2.5 mg，bid)的强化抗血栓治疗方法。④抗血小板治疗是有症状下肢动脉疾病患者主要的抗血栓策略。对于稳定的慢性下肢动脉疾病患者，应在小剂量阿司匹林的基础上加用利伐沙班(2.5 mg，bid)。⑤如果计划使用SAPT，氯吡格雷可能比阿司匹林更好。⑥没有明确的证据支持长期DAPT治疗慢性症状性下肢动脉疾病。⑦氯吡格雷加阿司匹林并未被证明对移植物通畅有益，或与血管手术后患者出血风险增加相关。⑧对于接受血运重建(手术或血管内)的下肢动脉疾病患者，应予以小剂量阿司匹林和利伐沙班(2.5 mg，bid)。

3.1无症状下肢动脉疾病的长期抗血栓治疗 通过低踝臂指数确定无症状下肢动脉疾病发生MACE和主要肢体不良事件(major adverse limb events，MALE)的风险增加。两项试验[10-11]显示阿司匹林长期治疗在这种情况下无获益。在COMPASS试验[4]中，冠心病患者合并无症状下肢动脉疾病，DPI对MACE和MALE的良好结果与整个试验相似，无交互作用。然而，该结果不能外推到无症状下肢动脉疾病和无相关临床动脉粥样硬化疾病的患者。

3.2有症状下肢动脉疾病的长期抗血栓治疗 在有症状下肢动脉疾病治疗中，抗血小板药物可改善心血管疾病预后，是主要的抗血栓策略。2017版ESC指南[1]建议小剂量阿司匹林或氯吡格雷。在CAPRIE研究[12]中，氯吡格雷在降低临床下肢动脉粥样硬化性疾病患者的MACE方面优于阿司匹林。EUCLID试验[13]中，对于有症状下肢动脉疾病患者，替格瑞洛和氯吡格雷的MACE和急性肢体缺血的风险均差异无统计学意义。关于DAPT治疗，CHARISMA试验[11]显示，DAPT(阿司匹林+氯吡格雷)与单独阿司匹林治疗的下肢动脉疾病患者MACE降低无显著差异。在TRA2P-TIMI50试验[10]中，在阿司匹林和(或)氯吡格雷的基础上加用紫杉醇，下肢动脉疾病患者急性肢体缺血和截肢显著减少，但代价是大出血和颅内出血。COMPASS试验[4]显示，在利伐沙班(2.5 mg，bid)+阿司匹林治疗冠心病和(或)PAD的总体研究人群和有症状下肢动脉疾病患者中，MACE和MALE显著降低，大出血发生率增加(但不是致命或颅内出血)，但益处超过了风险，尤其是糖尿病、肾功能不全、心力衰竭或多血管病变的患者。慢性有症状下肢动脉疾病稳定的患者，若无高出血风险，建议在阿司匹林的基础上加用利伐沙班(2.5 mg，bid)，而不是氯吡格雷+阿司匹林，DAPT无益于支架通畅，且增加血管手术后患者出血风险。若采用SAPT，氯吡格雷优于阿司匹林，长期DAPT没有明确证据。

3.3搭桥手术后的抗血栓治疗 约1/3的下肢静脉移植物出现导管和(或)吻合口病变，静脉旁路血栓形成主要发生在第1年内。当口径导管较小、非隐静脉和腘下静脉吻合时，风险增加。目前常用抗血小板药物进行治疗，但其抗血栓策略缺乏强有力证据。CASPAR试验[14]显示，对接受膝下膝关节搭桥手术患者随访1年后发现，阿司匹林+氯吡格雷与单独使用阿司匹林相比没有优势。华法林可考虑用于出血低风险但导管高风险的患者，如径流较差，或重新手术。腹股沟下假体移植物的长期通畅率低于静脉移植物。CASPAR试验[14]的亚组分析表明，DAPT对减少假体移植物闭塞、血管重建、截肢或死亡有益，而没有显著增加大出血。VKAs对静脉导管略有益处，但不能改善假体移植物的通畅性，还可能延长高危假体移植物的开放时间。

3.4血管内手术后的抗血栓治疗 与血管内手术相关的抗血栓性药物治疗的选择、剂量和持续时间尚不明确。血管内手术后通常使用DAPT 1～3个月。2017版ESC指南[1]建议在腹股沟下支架植入后使用DAPT(阿司匹林+氯吡格雷)至少1个月。腘下动脉支架置入手术后通常DAPT持续时间较长，但无可靠的证据支持这一建议。与经皮冠状动脉介入治疗的患者比较，接受外周血管成形术的患者对阿司匹林和氯吡格雷的反应可能较弱。MIRROR试验[15]随机选取接受股腘窝血管内干预的患者80例，在6个月时，DAPT组的靶病变血运重建(target lesion revascularization，TLR)显著减少，患者此后单用阿司匹林治疗，12个月时初始差异不再明显。最近一项对693例接受血管内血管重建术患者的回顾性分析显示，DAPT≥6个月是MACE和MALE风险降低的独立预测因子，大出血无显著增加[16]。在一项随机对照试验[17]中，与替格瑞洛加阿司匹林比较，西洛他唑加阿司匹林改善了3年的血管通畅率。

3.5外周血管重建手术后的双通路抑制治疗 VOYAGER-PAD试验[18]评估了6564例接受手术或血管内下肢血运重建的患者中DPI(利伐沙班+阿司匹林)与单用阿司匹林治疗在血运重建后10 d内的安全性和有效性，酌情额外加用氯吡格雷至6个月。在28个月的中位随访中，主要疗效终点(急性肢体缺血、大截肢、心肌梗死、缺血性卒中或心血管事件死亡率)DPI与阿司匹林相比显著降低(15.5%vs17.8%，P=0.009)。在安全性方面，发生心肌梗死溶栓(thrombolysis in myocardial infarction，TIMI)大出血DPI组为2.65%，阿司匹林组为1.87%(P=0.07)。将研究结果用于1万例患者，DPI策略预防主要疗效事件181例，每年发生TIMI主要出血事件29例。约50%患者接受了氯吡格雷治疗，主要是在血管内治疗后。DPI的获益独立于氯吡格雷，主要安全终点没有差异。给予氯吡格雷超过1个月后，大出血(国际血栓与止血学会标准)风险较高。经COMPASS试验[4]证实，血管重建后DPI策略的时间可以延长，对MACE和MALE均有益处。对于接受血运重建(手术或血管内)的下肢动脉疾病患者，若无高出血风险，应建议小剂量阿司匹林+利伐沙班(2.5 mg，bid)，且不增加出血风险。

4 肾和肠内动脉疾病的抗血栓治疗

《共识》要点：①SAPT适用于动脉粥样硬化性肾或肠系膜动脉狭窄患者的心血管预防。②肾或肠系膜动脉支架植入手术后建议DAPT至少1个月。

5 PADs合并有口服抗凝药适应证的患者

《共识》要点：①当全剂量口服抗凝药适用于慢性PADs患者的其他情况时，由于有出血风险，通常应避免增加抗血小板治疗，除非最近进行了经皮血运重建术。②除口服抗凝药，考虑到出血风险，血栓风险高的患者可使用SAPT。

PADs患者可能合并其他需要短暂/永久抗凝的情况。下肢动脉疾病患者心房颤动风险增加，下肢动脉疾病住院患者心律失常发生率>10%，并与卒中、截肢和死亡率风险增加相关。心房颤动合并PADs患者CHA2DS2-VASc评分≥1分，符合口服抗凝药的条件。ROCKET AF试验[19]中，心房颤动合并下肢动脉疾病患者中，利伐沙班和华法林在主要终点方面获益相似，但利伐沙班出血增加。然而，在一项回顾性研究中，冠状动脉疾病或下肢动脉疾病患者，利伐沙班和VKA比较，在大出血方面差异无统计学意义，在阿哌沙班和VKA的比较试验中也一样[20]。在中国台湾省的一项队列研究[21]中，与VKA比较，非维生素K口服抗凝药(non-VKA oral anticoagulants ，NOACs)的出血率较低，可能与中国患者使用的小剂量有关。在缺乏针对心房颤动和PADs患者的特定试验的情况下，NOACs仍然优于VKAs。没有证据表明需要在心房颤动合并PADs患者的口服抗凝药中添加抗血小板治疗(antiplatelet therapy，APT)。一项包括14 199例心房颤动、心力衰竭合并冠状动脉疾病或PADs的住院患者的研究[22]表明，与单独使用VKA比较，在VKA+APT并不能减少缺血事件，却增加了出血的风险。在冠状动脉疾病合并心房颤动患者的随机对照试验中，在口服抗凝药基础上添加APT并没有减少MACE，而增加了出血。因此，笔者建议避免在需要全剂量口服抗凝药的PADs患者中常规添加APT。

外周血管支架植入手术最佳抗血栓方案尚缺乏明确证据，建议对接受全剂量口服抗凝药的患者进行短期SAPT。根据临床适应证和出血风险，该联合用药的持续时间应尽可能限制(1个月)；如果出血风险高，应采用批准用于卒中预防的最小NOAC剂量。一项荟萃分析比较了NOAC+氯吡格雷与三联治疗(VKA、阿司匹林和氯吡格雷)冠状动脉支架患者的疗效，结果显示，双联治疗可减少出血34%，尽管支架血栓形成风险增加了59%[23]。值得注意的是，主要和(或)临床相关出血事件的发生率是缺血事件至少3倍。将这一证据类推到PADs，闭塞性支架血栓形成的风险通常较低，笔者建议接受外周动脉支架植入手术的心房颤动患者使用NOAC+氯吡格雷治疗1个月。在支架血栓形成风险极高患者如既往支架血栓形成、手术后严重血流缓慢，可加阿司匹林治疗1个月，相反，如果出血风险较高，应单独使用口服抗凝药。

6 PADs患者的出血风险

在抗血栓治疗开始前，需进行出血风险评估。PADs患者的出血风险一般比稳定冠心病患者更高。关于PADs患者出血风险的数据，HAS-BLED评分预测价值不高。学术研究联盟的高出血风险(academic research consortium high bleeding risk，ARC-HBR)评分已被证实为经皮冠状动脉介入治疗冠心病患者的出血预测工具，但尚未在PADs患者中进行评估。COMPASS试验[4]未发现上消化道出血事件复合主要终点有显著性差异，但泮托拉唑治疗的胃肠道继发性出血的次要终点减少。

近年来，PADs患者抗血栓治疗研究有了重大进展。缺血/出血风险高的复杂情况需要多学科团队合作，并且一些患者的缺血和出血的风险会随着时间的推移而改变，定期重新评估抗血栓药物的选择至关重要。还需要更多的临床研究，为血管疾病患者推荐更可靠的抗栓治疗策略。