恩替卡韦与替诺福韦酯对乙肝肝硬化初诊患者肝功能的影响

梁艳华

518000 深圳市第三人民医院感染二区，广东深圳

慢性乙型肝炎(CHB)是我国最为常见的病毒性肝炎，由乙型肝炎病毒(HBV)感染导致，易引起肝硬化。目前尚无完全根治CHB 肝硬化的特异性药物，抗病毒治疗是最有效的治疗方式，可有效抑制病毒增殖、改善肝功能，延缓病情恶化。核苷类似物(NUCs)包括阿德福韦酯(TDF)、恩替卡韦(ETV)等，能在CHB肝硬化患者体内磷酸化为有活性的NUCs，与核苷酸竞争性抑制乙肝病毒的脱氧核糖核酸(HBV-DNA)链的合成、延长，并抑制HBV-DNA 多聚酶、反转录酶的活性，从而抑制病毒复制。相关研究表明，两者短期抗病毒效率均较高，但长期治疗效果仍需进一步临床研究[1]。本研究旨在分析ETV 与TDF 对CHB 肝硬化初诊患者肝功能的效果，报告如下。

资料与方法

选取2018年1月-2020年1月深圳市第三人民医院收治的CHB 肝硬化初诊患者50 例为研究对象，采用随机数字表法分为对照组和观察组，各25 例。对照组男13例，女12例；年龄30～80岁，平均(55.68±5.97)岁；病程1～10年，平均(4.68±1.07)年。观察组12 例，女13 例；年龄31～82 岁，平均(56.68±6.18)岁；病程2～10年，平均(4.77±1.17)年。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。本研究经患者、家属签署知情同意书及医学伦理委员会批准。

纳入标准：①诊断为CHB 合并肝硬化[2]；②无相关研究用药过敏史；③无肝脏肿瘤。

排除标准：①其他类型肝炎；②严重重要器官功能不全；③意识障碍、精神性疾病。

方法：两组患者均给予常规护肝及对症支持治疗，且治疗期间均规律作息，禁烟酒，忌辛辣。对照组口服ETV(生产厂家：齐鲁制药；批准文号：国药准字H20203225；规格：0.5 mg/片)，0.5 mg/次，1 次/d；观察组口服TDF(生产厂家：齐鲁制药；批准文号：国药准字H20173185；规格：0.3 g/片)，0.3 g/次，1 次/d。1 个疗程服用6 个月，两组均治疗2个疗程。

观察指标：①HBV-DNA 水平：采用美国赛默飞7500 型实时荧光定量PCR 仪检测两组HBV-DNA 水平。②肝功能相关指标：采用日本东芝TBA-2000FR全自动生化分析仪检测谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)水平。③肝纤维化指标：采用放射免疫法(试剂盒来自上海心语生物科技有限公司)检测Ⅳ型胶原(Ⅳ-C)、透明质酸(HA)、层粘连蛋白(LN)。

统计学分析：数据均用SPSS 22.0 统计学软件予以处理；计数资料以[n(%)]表示，比较采用χ2检验；计量资料以(±s)表示，比较采用t检验；P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

两组患者HBV-DNA、肝功能相关指标比较：治疗后，观察组的HBV-DNA、AST、ALT 水平均低于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

表1 两组患者的HBV-DNA、肝功能相关指标比较(±s)

表1 两组患者的HBV-DNA、肝功能相关指标比较(±s)

注：与治疗前比较，*P＜0.05

组别 n HBV-DNA(IgU/mL) AST(U/L) ALT(U/L)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 25 5.93±1.36 4.18±1.54* 72.89±10.25 52.10±6.71* 60.89±10.25 44.10±7.71*观察组 25 6.09±1.58 2.97±0.69* 72.11±10.34 44.25±6.18* 61.11±10.34 34.25±5.88*t-0.384 3.585 0.268 4.303 -0.076 5.079 P 0.703 0.001 0.790 ＜0.001 0.940 ＜0.001

两组患者肝纤维化指标比较：治疗后，观察组的Ⅳ-C、HA、LN水平均低于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

表2 两组患者肝纤维化指标比较(±s)

表2 两组患者肝纤维化指标比较(±s)

注：与治疗前比较，*P＜0.05

组别 n Ⅳ-C(ng/mL) HA(ng/mL) LN(ng/mL)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 25 113.33±10.36 94.57±8.69* 143.89±2.25 118.10±6.71* 123.89±12.25 108.10±6.71*观察组 25 112.29±11.58 74.68±7.54* 144.11±2.34 94.25±6.88* 124.11±12.34 84.25±6.88*t 0.335 8.644 -0.339 12.409 -0.063 12.409 P 0.739 ＜0.001 0.736 ＜0.001 0.950 ＜0.001

讨 论

CHB 肝硬化分为代偿性和失代偿性，早期正常肝脏组织能满足代谢需要，临床症状并不明显。大部分患者易忽视早期表现，导致肝硬化病情加重，初次就诊时已为肝硬化晚期。CHB 主要发病机制为肝脏组织进行性纤维化[3]。窦状隙的贮脂细胞(Ito)转化成成纤维细胞样细胞，产生大量胶原蛋白，沉积于肝小叶窦间隙，形成纤维间隔改建肝小叶结构导致肝脏纤维化，随着病情进展，肝小叶内纤维间隔相互连接形成肝硬化[4-5]。目前临床用于HBV 感染并伴有肝硬化者的NUCs 主要有ETV、TDF 等，能抑制HBV 复制，降低血清HBV-DNA 水平[6]。据相关研究表明，从CHB 发展为肝硬化与感染HBV 量无关，与人体免疫状态、病毒毒力有较为显著的关系，与Th1、Th2 和Th17 类细胞因子可能有关系[7]。ETV、TDF 均可在短期内有效抑制HBV 复制，但两药的对比研究在CHB肝硬化中的研究较少。

HBV-DNA 阳性表明有HBV复制，水平增高说明病毒复制活跃；AST 增加提示肝实质损害，预后不良；ALT 在病毒性肝炎的急性期时，大量释放入血，是急性肝细胞损害的敏感标志；Ⅳ-C 浓度与肝纤维化程度相关，可用于观察肝硬化程度；HA 由肝内皮细胞摄取，降解，反映肝脏内皮细胞功能和活动性纤维化的良好指标；LN为基底膜中非胶原性结构蛋白，与肝纤维化活动程度呈正相关，肝硬化时明显增高[8-9]。本研究表明，治疗后，观察组的HBV-DNA、AST、ALT、Ⅳ-C、HA、LN 均低于对照组，说明TDF 对于HBV 肝硬化患者可有效抑制HBV 复制，改善肝功能，抑制肝纤维化。ETV的作用机制是通过磷酸化成为具有活性的三磷酸盐后与HBV 多聚酶的天然底物C10H16N5O13P3 竞争，抑制HBV 多聚酶活性和前基因组mrna逆转录负链的形成，抑制HBV-DNA正链合成，发挥抗病毒作用。该药需空腹服用，与食物同服会影响药物吸收。TDF 的作用机制是可抑制HIV-1、HIV-2的反转录酶及HBV聚合酶，从而抑制病毒复制；要在口服后水解为替诺福韦，被细胞激酶磷酸化成具有药理活性的代谢产物，再干扰HBV 病毒DNA 的合成。由于该药不经CYP酶系代谢，因此，由该酶引起的与其他药物间相互作用的可能性很小，且对于肝功能异常的患者，药物动力学改变不大，无需进行计量的调整，另外，该药与食物同服可增加生物利用度，疗效更好，且安全性高。与ETV比较，患者对TDF的耐药性相对更低，因此，该抗病毒活性更高。长期服用TDF，人体免疫状态好转，Ito细胞受到的炎性刺激减少，生成成纤维细胞样细胞减少，导致沉积于窦间隙胶原蛋白减少，可以部分逆转HBV肝硬化初治患者的肝纤维化程度，包括治疗前就伴有肝硬化的患者，从而降低机体内Ⅳ-C、HA、LN水平，患者肝细胞损伤减少，肝脏功能部分好转[10-11]。

综上所述，TDF 对于HBV 肝硬化患者可有效抑制HBV 复制，且具有抑制肝纤维化及调节免疫的作用，能改善肝功能。