亚临床垂体瘤卒中的临床特点和相关垂体瘤的特征分析

王喆，赵余静，魏广鑫，苗俊杰，解昆明，闫红梅

垂体瘤卒中是一种少见的临床综合征，常常由垂体瘤发生出血或梗塞引起。急性垂体瘤卒中典型的临床表现为起病急骤，剧烈头痛、视力下降、眼肌麻痹、垂体功能低下，严重者出现意识障碍，甚至危及生命。而另一部分垂体瘤卒中临床症状轻微、不典型，或者无特殊症状，称之为亚临床垂体瘤卒中(subclinical pituitary adenoma apoplexy，SPAA)。随着神经影像学的发展，越来越多的患者被诊断为亚临床垂体卒中[1]。目前，有关急性垂体瘤卒中的研究较多[2-4]，而SPAA的相关临床研究较少，其确切的发病机制尚不清楚。本研究回顾性分析潍坊市人民医院2010年1月—2021年4月收治的513例垂体瘤患者的临床资料，对SPAA的临床表现特点和相关垂体瘤的特征性进行分析、研究，以期为SPAA的诊断和治疗提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 共纳入513例经手术及病理证实的垂体瘤患者，其中SPAA 78例，急性垂体瘤卒中55例，非卒中垂体瘤380例。78例SPAA中，男48例，女30例；年龄31～68岁，平均年龄(47.1±10.3)岁。SPAA纳入标准：(1)颅脑CT或MRI检查提示垂体瘤(图1、图2)，其内部密度或信号不均匀，符合出血或者梗塞征象； (2)术中所见和术后病理证实垂体瘤内有亚急性出血或者梗塞(图3)。排除标准：(1)具有突发性剧烈头痛、恶心、呕吐、严重视觉障碍及眼肌麻痹、出现意识障碍等急性垂体瘤卒中临床表现；(2)临床资料不完整；(3)失随访。本研究所有患者或家属均签署知情同意书。

A：发生SPAA患者术前T1加权成像示，肿瘤内出血灶呈高信号； B：T2加权成像显示，肿瘤内出血灶呈高信号；C：T1强化矢状位示，肿瘤内出血灶无强化； D：T1强化冠状位显示，肿瘤内出血灶无强化图1 SPAA患者术前影像学检查结果

A:颅脑MRI的强化扫描矢状位显示肿瘤切除满意;B:颅脑MRI的强化扫描冠状位显示肿瘤切除满意图2 SPAA患者术后6个月MRI检查结果A:在神经内镜下经蝶手术中,见肿瘤内有暗红色陈旧血性液;B:切除肿瘤后见菲薄的鞍膈下陷,附着薄层垂体组织图3 SPAA患者术中所见

1.2 垂体瘤的体积分类标准 根据有无内分泌功能分类，分为功能性垂体瘤(包括垂体泌乳素腺瘤、生长激素腺瘤、促肾上腺皮质激素腺瘤、促甲状腺激素腺瘤、促性腺激素腺瘤及混合性垂体瘤)和无功能性垂体瘤。根据肿瘤大小分类，患者术前均行颅脑MRI检查，肿瘤最大直径

1.3 垂体瘤的侵袭性判断标准 采用Knosp分级标准，根据测量冠状位颅脑MRI海绵窦受侵犯的情况，达到以下标准可以判断肿瘤具有侵袭性：肿瘤生长到颈内动脉外侧壁连线外，突到海绵窦外，海绵窦内各静脉丛消失；甚至出现海绵窦内颈内动脉被肿瘤包裹，静脉丛消失。在侵袭性垂体瘤病例中，根据影像学表现和术中所见判断垂体瘤是否突破鞍膈的硬膜。

2 结 果

2.1 SPAA临床表现 SPAA最常见的症状为慢性反复头痛48例(61.5%)，间断性发作，加重不明显，部分可以自行缓解；其次是缓慢进展的视觉障碍36例(46.2%)，其中视力减退28例(35.9%)，视野缺损6例(7.7%)，复视2例(2.6%) ，视觉障碍程度均不严重，多数不能自行缓解；垂体功能减退28例(35.6%)；低皮质醇血症19例(24.4%)，甲状腺功能减退症14例(17.9%)；性腺功能减退症13例(16.7%)；全垂体功能减退症2例(2.6%)，表现为疲劳感、食欲减退、体重下降、低钠血症等；头晕10例(12.8%)；恶心呕吐4例 (5.1%)；均无意识障碍。

2.2 与SPAA相关的肿瘤特征 微腺瘤20例(25.6%)，大腺瘤58例(74.4%)，其中巨大腺瘤12例(15.4%)；无功能腺瘤51例(65.4%)，功能性腺瘤27例(34.6%)，其中泌乳素腺瘤16例(20.5%)，生长激素(growth hormone，GH)腺瘤6例(7.7%)，促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)腺瘤3例(3.8%),混合性腺瘤2例(2.6%)。侵袭性垂体瘤40例(51.3%)，其中突破鞍膈8例(10.3%)，未突破鞍膈32例(41%)，非侵袭性垂体瘤38例(48.7%)。

3 讨 论

SPAA又称为亚急性垂体瘤卒中，其发病率目前尚无确切范围。Wildemberg等[5]指出在常规影像学检查和术后组织病理学检查中，有高达25%的垂体瘤发现SPAA的证据。Liu等[6]指出在垂体大腺瘤患者中，有14%～22%的患者出现SPAA，Zhang等[7]指出SPAA发病率约10%～25%。Cebula等[1]报告SPAA在无功能腺瘤的发病率为34.4%。而既往文献报告急性垂体瘤卒中的发病率在7.9%～14%[5,8]，学者们一致认为SPAA比急性垂体瘤卒中更常见[1,6-7]。本研究中，SPAA发病率为15.2%(78/513)，高于急性垂体瘤卒中的发病率10.7%(55/513)，与文献报道符合。随着MRI成像质量的提高和垂体MRI成像技术的普遍应用，SPAA的发生率将不断增加[1,8]。

SPAA的临床表现具有非典型性，在诊断方面对临床医生来说一直是一个挑战[8]。与急性垂体瘤卒中相比，SPAA的临床表现比较缓和、隐匿，没有突发的剧烈头痛、明显的视力视野损害、甚至失明、昏迷、危及生命等特征[9-10]。Zhang等[7]回顾性分析185例SPAA发现，患者没有任何急性卒中的症状，最常见的临床表现为长期的视觉障碍(76.7%)、垂体功能低下(54.6%)、慢性头痛(37.84%)。Liu等[6]报告40例SPAA的临床表现均不典型，主要表现为视觉障碍(70%)、垂体功能低下(47.5%)、头痛(30%)。

本研究中的临床症状均无急性进展及意识障碍，最常见症状为慢性头痛48例(61.5%)，特点是间断性发作，无进行性加重，部分患者可以自行缓解。其次症状是缓慢进展的视觉障碍36例(46.2%)，表现为视力减退、视野缺损、复视，视觉障碍程度早期均不严重，患者甚至较长时间没有察觉，多数不能自行缓解。分析原因，由于发生了SPAA，鞍区内容物缓慢增多，鞍内压力增高，出现慢性头痛，压迫视觉通路，出现视力视野损伤。肿瘤还可向海绵窦缓慢扩张，压迫Ⅲ、Ⅳ和/或Ⅵ级的颅神经，导致不同程度的眼部麻痹。在垂体功能方面，本研究出现垂体功能减退28例(35.6%)，多数为垂体前叶功能减退。但有2例(2.6%)首发症状为厌食和低钠血症，早期在消化内科治疗，后经神经外科、内分泌科会诊，诊断为SPAA伴有全垂体功能减退。研究指出临床上应考虑将垂体瘤卒中作为厌食症、低钠血症的鉴别诊断。本组有5例SPAA是首发症状，由于临床表现不典型，在发病早期不能及时做颅脑CT、MRI等神经影像学和内分泌检查以明确诊断。有文献报告SPPA可以发生在以前未确诊的垂体瘤，可以无垂体功能减退症状[11-13]。

SPAA临床表现具有复杂性，对于功能性垂体瘤，患者可出现与分泌激素相关的异常表现。Popa等[14]指出Cushing’s病可出现自发性缓解，未经特殊治疗，检测血ACTH自发性降低，最常见的原因可能是SPAA，应定期随访，了解其临床、内分泌及影像学变化。Rahman等[15]报告首例儿童库欣病垂体微腺瘤，发生SPAA，患者临床症状、生化检查出现周期性缓解，导致其库欣病诊断较晚。Klimko等[8]和Alam等[16]各报告一例肢端肥大症的患者，未曾系统诊治，由于发生SPAA，内分泌异常自发性缓解。Kumar等[17]报告一例长期应用奥曲肽治疗的GH大腺瘤，出现SPAA，临床症状、肿瘤均自发性消失，生化指标正常。

本研究中，有一例患者具有典型的肢端肥大症体征，临床表现为慢性头痛、体重下降、乏力等，检测血GH/IGF-1水平在正常范围，内分泌检查有垂体功能减退。影像学检查显示垂体大腺瘤，经蝶入路垂体瘤切除术，术后病理检查证实有SPAA。多数学者认为SPAA可导致生长激素腺瘤达到生化治愈。如果有肢端肥大症特征的患者出现GH/IGF-1水平正常或降低，临床医生应该高度怀疑发生SPAA的可能[8,16-17]。对于无功能性腺瘤，Eichberg等[18]报告由于发生SPAA，肿瘤内部少量、缓慢的出血、坏死，肿瘤的占位效应可以逐渐减少，最终完全消除，可能不需要行手术治疗。但是，需要定期随访观察。

SPAA临床表现的复杂性还表现在特殊人群患者，本研究有2例老年SPAA患者，1例既往有双眼白内障病史拒绝手术，1例有黄斑变性，治疗效果不佳；均出现缓慢的视力障碍与既往眼部疾病相混淆。Puglisi等[11]报道老年患者SPAA出现垂体功能低下可能与年龄相关的功能减退相混淆，使内分泌异常被忽略，易误诊或者漏诊。有文献研究青春期垂体瘤卒中的特点，指出与成人相比，青春期患者具有自身的独特性，其症状表现更缓和，神经系统和内分泌预后更好一些[19]。对于妊娠患者，SPAA出现慢性头痛和视力障碍，容易被误诊为子痫前期，由于妊娠期垂体激素分泌的生理变化，垂体功能减退更难检测。如果确诊为SPAA，需要神经外科、内分泌科、产科共同评估，应立即给予相应的治疗，以保证孕妇和胎儿的安全[20-22]。因此，由于SPAA临床症状的非典型性和复杂性，其诊断往往依赖于术前CT、MRI、手术所见以及术后病理检查。

多数学者认为大腺瘤的SPAA发病率明显高于微腺瘤，肿瘤体积越大，出血发生率越高[11,18,23]。有研究表明，由于大腺瘤生长速度较快，造成相对的血液供应不足；瘤体增大压迫鞍膈孔处的垂体上动脉和门静脉，导致肿瘤内部小量坏死、出血。同时，大腺瘤致鞍内高压缺氧的微环境也会导致肿瘤血供障碍引起SPAA[24-25]。本组78例SPAA病例中，微腺瘤20例(25.6%)，大腺瘤58例(74.4%)，其中巨大腺瘤12例(15.4%)。但是，也有研究显示垂体微腺瘤发生SPAA较多[7,15]，原因尚不明确，说明SPAA具有复杂的发病机制，这需要进一步从分子生物学层面深入研究[26]。

随着免疫组化技术的应用，多数研究认为所有组织学类型的垂体瘤均有发生SPAA的可能，其中有研究认为无功能性垂体瘤更易发生SPAA[5]，Cebula等[1]研究表明无功能性腺瘤发生SPAA高达34.38%；而有研究认为功能性垂体腺瘤易发生SPAA，其中泌乳素腺瘤最多见[6-7]。本研究中SPAA在无功能性腺瘤患者中最多见，为51例(65.4%)，功能性腺瘤27例(34.6%)，其中泌乳素腺瘤16例(20.5%)，GH腺瘤6例(7.7%)，ACTH腺瘤3例(3.8%)，混合性腺瘤2例(2.6%)。分析原因可能是由于无功能性腺瘤起病隐匿，没有内分泌症状，经常会被延迟诊断，甚至发生SPAA才被发现，而那些有明显内分泌改变的垂体瘤患者在很早的阶段，就得到了诊断和治疗，从而避免了发生SPAA的危险[1,5]。

随着分子生物学技术的发展，在垂体瘤中有越来越多的侵袭相关性基因及蛋白质被发现。有研究表明，侵袭性垂体瘤与增殖因子、垂体瘤新生血管相关因子、基因突变等因素相关，常常侵犯海绵窦、蝶筛窦、上斜坡、鞍底骨质等，易发生垂体瘤卒中[27]。 张豪等[28]发现垂体瘤的侵袭性与垂体瘤卒中显著相关，Knosp Ⅲ级是垂体腺卒中的危险因素，其较其他级别更易发生卒中出血。因此，研究建议对于伴有海绵窦侵犯的侵袭性垂体瘤患者，无论肿瘤大小均应尽早接受治疗。Hosmann等[29]认为侵犯海绵窦的侵袭性垂体瘤是卒中的高危因素，对于行次全切除术后的患者，海绵窦内残留的肿瘤，建议早期治疗，以减少卒中复发后临床结果恶化的风险。另外，从肿瘤微生态学角度分析，SPAA可能与鞍内压力的慢性变化有关。随着肿瘤生长，鞍内压力逐渐升高，供血减少，阻断了垂体远侧部和肿瘤的营养血管，导致血供障碍、坏死、出血。同时，肿瘤的缓慢生长会产生一种适应机制，蝶鞍缓慢扩大，血流供应相应增多。当肿瘤突破鞍膈，为继续生长创造条件，可能也使鞍内压力降低。因此，突破鞍膈的侵袭性垂体瘤出现垂体瘤卒中比例减少[30]。

综上所述，SPAA的临床症状不典型，以反复的慢性头痛、缓慢进展的视觉障碍、不同程度的垂体功能减退为主；表现形式复杂，早期临床诊断困难，易误诊和漏诊。SPAA的发病率高于急性垂体瘤卒中。发生SPAA的垂体瘤在肿瘤体积、分泌功能、侵袭性等方面具有一定的独特性。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。