烟雾病颅内外血管重建术后新生血管能力的相关因素分析

仇诚,张燕平,余志强,赵金兵,陈立久,张光绪,马骏,何升学

烟雾病(moyamoya disease,MMD)是一种病因不明、起病缓慢、逐渐加重的一种闭塞性脑血管疾病。1969年，由日本学者Suzuki和Takaku首先报道[1]。由于这种颅底异常血管网在脑血管造影图像上形似袅袅升起的烟雾，故称为“烟雾病”。目前对该疾病的外科治疗，主要包括直接血管重建手术、间接血管重建手术及联合手术方式。虽然有众多的手术方式，但对于血运重建手术的疗效仍然存在争议[2]，本研究主要采取联合手术颞浅动脉-大脑中动脉分支吻合术(superficial temporal artery-middle cerebral artery anastomosis，STA-MCA)+ 脑-硬脑膜-颞肌血管融合术(encephalo-duro-myo-synangiosis，EDMS)和间接EDMS两种手术方式。基于此，本研究回顾性分析2018年6月—2021年6月南京医科大学附属脑科医院手术治疗166例烟雾病患者的临床资料，为临床提供更有效的治疗方案。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 共纳入166例烟雾病患者，共计249侧大脑半球接受手术治疗。其中198侧行联合手术，51侧行间接手术治疗；男89例(135侧)，女77例(114侧)；年龄14～69岁，平均年龄(47.22±11.59)岁。纳入标准：(1)所有患者行脑血管DSA确诊烟雾病，并符合《2012年烟雾病诊断治疗指南(日本)的解读》[3]；(2) 所有患者及家属均行术前沟通，根据自身意愿和实际病情接受手术方式，并签署知情同意书。排除标准：(1)术后死亡病例；(2)术后失访病例。

1.2 影像学检查 所有患者均需经过神经影像评估，包括脑部MRI、MRA和DSA。将通过计算机断层扫描 (CT) 灌注、MR 灌注进行血流动力学研究，评估区域灌注储备能力。全脑血管造影评估血管闭塞情况及异常血管网络形成情况，血流方向，前后循环代偿的情况，颅内外血管沟通情况。

1.3 治疗方式 手术指征：(1)影像学资料提示脑灌注不足同时伴有缺血症状的患者；(2) 具有良好神经功能恢复的出血性烟雾病；(3) 根据患者的危险因素及卒中发生风险，经外科医生-患者联合讨论后出现影像学灌注不足的无症状患者[4]。患者全身麻醉后，根据个体情况控制合适血压，一般较患者平时血压高10 mmHg及二氧化碳分压PaCO2维持35～40 mmHg[5]。根据颞浅动脉走行和脑膜中动脉是否具有颅内代偿，个性化设计手术切口，一般作以外侧裂为中心的额颞顶的弧形切口，切开皮肤后逆向分离颞肌，保证颞肌筋膜完整。根据DSA上STA的额支或顶支的粗细选择其中一支作为供体，分离出来的STA用肝素水进行冲洗有助于血管壁管腔扩张，并用罂粟碱进行浸泡，防止血管痉挛。在切开硬脑膜时应避免损害 MMA 主干，将脑膜中动脉的主干进行“春卷样内卷”缝合，既可以保留脑膜中动脉的完整性，也可以阻止脑膜中静脉的渗血。术中应用KINEVO 900显微镜行ICG造影，后通过FLOW 800软件分析，根据受体血管血流方向、压强梯度、受体血管网络情况，选择合适的MCA的第3段或第4段(M3/M4)作为受体动脉。仔细游离出的受体动脉，可以使用硅胶垫片完全游离受体动脉，使用两到三个临时夹进行完全阻断，不牺牲受体血管的细小分支，使用10-0 尼龙丝线进行端侧 STA-MCA 吻合术，采用间断环状缝合，再次荧光造影，检查血管通畅性、灌注区域和血流量的变化；然后将分离出的颞肌直接贴敷到软膜表面以促进新血管生成。术中若无合适的受体，则直接行颞肌贴敷、脑膜翻转手术及间接搭桥(图1)。如果两侧大脑半球都需要手术，两次开颅手术间隔3～6个月进行，优先考虑缺血更显著的半球。

A：根据DSA STA额支和顶支粗细选择合适供体； B：术前动脉自旋标记提示双侧大脑半球低灌注，左侧尤甚； C、D： 荧光造影ICG-FLOW 800分析评估选择合适皮质动脉作为受体动脉； E、F：再次ICG-FLOW 800分析，提示搭桥后术区血流显著改善； G：术后半年DSA提示颅内外血运沟通良好，造影评分3分； H：左侧脑灌注改善明显； I：术中游离修建后的STA； J：硅胶垫片完全游离受体动脉； K：完全阻断受体动脉，间断环状缝合； L：搭桥完成，“春卷样内卷”缝合，保留MMA主干图1 54岁女性MMD患者术中所见及造影结果

1.4 临床评价 围手术期观察术后脑梗死、脑出血、失语、偏瘫、感觉障碍等。术后6个月、18个月复诊，通过DSA和CT或磁共振灌注检查评估患者颅内血管生长情况和脑灌注改善情况。评分标准：新生血管占同侧手术区域MCA<1/3 ，评1分；1/3～2/3，评2分；>2/3 ，评3分[6]。所有患者门诊或电话随访，根据末次随访结果行改良Rankin评分(mRS)评估预后。

2 结 果

2.1 临床资料分析 联合手术男性68例(101侧)，间接手术男性21例(34侧)，两者具有统计学差异(P=0.045)。其中以脑梗死起病76侧(30.5%)，出血型患者49侧(19.7%)，无症状患者(未见梗死及出血)124侧(49.8%)。Suzuki分级≤3级(Ⅰ级0侧，Ⅱ级2侧，Ⅲ级146侧)总计148侧(59.4%)，>3级(Ⅳ级60侧，Ⅴ级38侧，Ⅵ级3侧)总计101侧(40.6%)。合并高血压105侧(42.2%)，其中联合手术90侧(45.4%)，间接手术15例(29.4%)，两者具有统计学差异(P<0.05)。见表1。

表1 烟雾病患者临床资料分析

2.2 术后新生血管能力比较 根据有无症状，将患者分为有症状组(梗死型和出血型)和无症状组(无症状型)，并进行围术期及预后分析。在有症状组中，术后血管造影评分1分的联合手术患者44侧(44.4%)，间接手术患者19侧(73.0%)，其结果具有统计学差异(P=0.009，表2)，表明行联合手术后，患者的新生血管能力要优于间接手术。而术式的选择对术后低灌注、脑梗死、脑出血、失语、感觉障碍、偏瘫以及mRs评分无影响，其结果无明显统计学差异(P>0.05)。本研究进一步对所有造影评分为1分的烟雾病患者进行多因素回归分析并绘制成森林图(表3，图2)，在对性别、吸烟史、饮酒史、BMI等协变量矫正后发现，当年龄>42.5岁及年龄>49.5岁时，无论联合手术或间接手术均对术后新生血管的生成产生影响(P<0.05，图1)。而当基底穿支代偿≤3时，间接手术对术后新生血管的形成具有影响，结果具有统计学差异(P=0.022)。进一步对新生血管能力差(血管造影评分1分)的联合手术组分析，发现年龄仍是独立影响因素，且无论是否为有症状组或无症状组，结果均具有统计学差异(表4)。

表2 有症状、无症状组烟雾病患者预后分析

表3 新生血管能力差(评分1分)烟雾病患者危险因素分析

A：间接手术危险因素分析森林图； B：联合手术危险因素分析森林图图2 烟雾病术后危险因素分析森林图

2.3 烟雾病患者年龄对术后新生血管能力评估的作用 本研究就年龄与术后患者血管造影评分1分的病例进行ROC受试者特征曲线分析(图3)，发现对于所有有症状组患者，年龄截断值为49.5岁，当年龄>49.5岁时，AUC为0.722，灵敏度为0.698，特异性为0.629；对于进行联合手术的有症状组患者，当年龄>49.5岁时，AUC为0.734，灵敏度为0.750，特异性为0.618；对于行间接手术的有症状组患者，当年龄>42.5岁时，AUC为0.759，灵敏度为0.895，特异性为0.571，其结果均具有统计学差异(表5)。而对于无症状组患者，年龄同样对于烟雾病术后患者新生血管能力具有预测作用。对于所有无症状组患者，年龄截断值为42.5岁，当年龄>42.5岁时，AUC为0.672，灵敏度为0.897，特异性为0.388；对于进行联合手术的无症状组患者，当年龄>39.5岁时，AUC为0.675，灵敏度为0.938，特异性为0.343，其结果具有统计学差异。而对于行间接手术的无症状组患者，当年龄>43.0岁时，AUC为0.635，灵敏度为1.000，特异性为0.333，但结果不具有统计学差异(表6)。

表4 联合手术后新生血管能力差(评分1分)烟雾病患者危险因素分析

表5 有症状组烟雾病患者术后新生血管能力差(评分1分)ROC曲线分析

表6 无症状组烟雾病患者术后新生血管能力差(评分1分)ROC曲线

A：无症状烟雾病患者总ROC曲线； B：无症状烟雾病患者间接手术ROC曲线； C：无症状烟雾病患者联合手术ROC曲线； D：有症状烟雾病患者总ROC曲线； E：有症状烟雾病患者间接手术ROC曲线； F：有症状烟雾病患者联合手术ROC曲线 图3 间接手术、联合手术ROC曲线图

3 讨 论

烟雾病是一种慢性进展性脑血管疾病，发病年龄呈双峰分布模式，尽管第二个高峰相关的年龄段在各国不尽相同，但大致可分为包括生命头十年的主要高峰(儿童烟雾病)和成年后30～40岁的中等高峰(成人烟雾病)。与亚洲患者相比，欧洲白人患者的烟雾病第二高峰较晚(40～49岁)，且女性发病率更高，发病比例(女∶男)2.9∶1，而日本和韩国的比例为2∶1，中国的比例为1.1∶1[7-9]。本研究共纳入烟雾病患者166例，男女发病率比例约为1.15∶1。随着现代医学技术的进步，尤其是放射诊断工具的更新换代，以MRA为代表的影像技术广泛普及，加之中国居民健康意识的不断提高，烟雾病在中国的发病率和患病率逐年上升[10-11]。文献报道指出，在东亚国家，烟雾病的年发病率为0.5～1.5人/10万人，但在包括北美在内的其他区域，发病率则仅为0.1人/10万人[12]。

烟雾病搭桥术后效果好坏，与受体动脉选择有着密切关系，目前没有确切的选择原则[13]，本研究的受体动脉选择经验：(1)血管直径，尽量选择直径大于0.8 mm以上血管，过细的血管搭桥，可导致搭桥血管的远期闭塞[14]；(2)血管壁的质地，尽可能选择直径大于1 mm白里透红的血管壁，尤其出血型烟雾病，血管壁偏薄，应防止术中牵拉导致血管壁的撕扯，增加搭桥的风险；(3)选择较好血管网络的血管作为受体血管，受体动脉有丰富的侧支，则可以增加血流灌注区域[15],同时需避免高灌注，尽可能选择分叉处血管；(4)缺血范围，术前根据CT或磁共振灌注得知缺血区域，在该区域选择合适血管。本研究也很少选择远端额侧血管进行搭桥，因为额侧血管网络不佳及血流倒灌至侧裂区需更远路程，搭桥远期效果不佳。

通过术后DSA随访发现，术后血管重建能力在各铃木分级中，梗死型烟雾病、出血型烟雾病及无症状组均无统计学意义，但手术方式对于术后血管重建具有明显关联。一项荟萃分析结果提示，与直接和联合搭桥治疗相比，间接搭桥治疗与卒中复发发生率更高相关。此外，在DSA复诊中发现，与间接搭桥术相比，直接和联合搭桥可以更好地重建血管[16]。这与本研究结果一致。同时，通过多因素回归分析发现，年龄因素对于评估术后新生血管情况也起到关键作用。年龄越小，患者颅内外血运沟通越明显，新生血管能力越强，搭桥效果越好。反之，患者的搭桥效果则显著减低。Teo等[17]认为对于年龄大于60岁的患者，由于合并症、颅内动脉粥样硬化的潜在覆盖和并发症风险增加，可以考虑保守治疗。

此外，通过ROC曲线分析发现，年龄对于不同术式进行的烟雾病手术疗效具有预测作用。在所有有症状组中，年龄截断值为49.5岁，提示当年龄>49.5岁，其新生血管能力变差的概率增高。而在所有无症状组中，年龄截断值为42.5岁，说明当年龄>42.5岁时，其术后新生血管能力有更高的概率减弱。进一步对手术方式分组进行ROC曲线分析后发现在有症状组中，联合手术年龄截断值为49.5岁，而间接手术为42.5岁，这一结果表明，对于术前出现脑梗死或脑出血症状的患者应优先考虑联合手术以减少年龄因素对术后疗效带来的影响。而在无症状组中，联合手术截断值为39.5岁，间接手术截断值为43.0岁，表明相比于有症状组患者，无症状组患者更应尽早进行手术治疗，年龄越大对于手术疗效越差，这一结果出乎意料。目前国内外对于年龄因素影响术后疗效的报道不多，后续本中心需要继续扩大样本量以进一步验证结果的可靠性，希望能为今后术式选择提供一种新思路及新的可能。

本研究同时亦存在一些不足。首先，本研究为回顾性研究，相比于前瞻性研究，研究设计存在不足。其次，本研究患者均来自单中心，缺乏普遍性，后续需要展开多中心合作以增加结果可信度。最后，本研究中样本量不足，尤其是间接手术例数，后续应扩大样本量以进一步分析。

综上所述，烟雾病病因不明，临床特征多样性。根据本中心研究，联合手术对于术后血管新生能力的效果要优于间接手术，联合手术效果优于间接手术。年龄因素是影响烟雾病术后脑血管再生能力的独立危险因素，烟雾病患者应当尽早诊断尽早进行干预治疗。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。