微创玻璃体切割联合地塞米松玻璃体内植入剂治疗急性视网膜坏死综合征的效果

胡寒英，王仕旺

(南昌大学附属眼科医院眼底病科，南昌 330006)

急性视网膜坏死综合征(ARNs)又名桐泽型葡萄膜炎，是一种主要由疱疹类病毒及巨细胞病毒感染所致的致盲性眼病，该病起病急，进展快，预后差，临床特征表现为全层视网膜坏死，以闭塞性视网膜动脉炎为主的视网膜血管炎、玻璃体炎及广泛性葡萄膜炎[1]。临床上主要以抗病毒药物治疗，但早期症状不典型，病情进展快，单纯药物治疗效果不佳。近年来，随着玻璃体手术及玻璃体腔药物注射治疗的发展，它们被广泛应用于ARNs的治疗[2]。ARNs由于大片视网膜坏死，玻璃体切除术后一定时期眼内各种炎症因子及多种细胞因子仍处于高水平，影响着患者预后。因此，抑制炎性反应是治疗ARNs的关键之一。皮质类固醇激素具强效抗炎作用，能减轻血管通透性，稳定血管内皮细胞连接，抑制包括血管内皮生长因子(VEGF)、前列腺素在内的多种细胞因子合成，抑制炎症细胞迁移，从而达到抗炎作用，还可一定程度抑制纤维增殖[3]。地塞米松是最强效的皮质类固醇激素,在眼内可抑制各种炎症介质的释放、降低视网膜血管通透性、稳定血-视网膜屏障。2009年6月美国食品与药品管理局批准了0.7 mg地塞米松玻璃体内植入剂Ozurdex©用于治疗视网膜静脉阻塞(RVO)继发黄斑水肿(ME)；2017年10月我国药监局正式批准Ozurdex©用于治疗成年患者中由视网膜分支静脉或中央静脉阻塞引起的ME，该装置能够缓慢、持续地在6个月时间内向玻璃体腔释放地塞米松，同时缓释基质PLGA可完全生物降解为二氧化碳和水[4-5]，从而在不带来额外负担的前提下达到长效抗炎。本研究对40例接受23G高速玻璃体切割手术联合或未联合Ozurdex©治疗的ARNs患者的临床资料进行回顾性分析，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取南昌大学附属眼科医院、南昌大学第二附属医院眼科2015年1月至2020年4月收治的ARNs患者40例(48眼)，均经临床诊断及检查确诊为ARNs[6]；排除抗病毒及激素药物等过敏者，合并凝血功能异常者，合并严重肝肾功能异常者，妊娠或者哺乳期者。将其中接受23G高速玻璃体切割手术联合Ozurdex©(艾尔建爱尔兰制药公司生产)治疗的18例(20眼)患者设为观察组，单纯接受23G高速玻璃体切割手术治疗的22例(28眼)患者设为对照组。所有研究对象治疗前均签署知情同意书。

观察组男10例，女8例；单眼患病16例，双眼患病2例；年龄13～69岁，平均(52.80±16.11)岁；病程4～30 d，平均(14.30±8.18)d；术前最佳矫正视力(BCVA)：3眼光感，5眼手动，4眼指数，1眼0.04,2眼0.06,1眼0.08，2眼0.12，1眼0.15,1眼0.25；眼压升高者6眼；裂隙灯检查可见患眼睫状充血、角膜后色素沉着(KP)、前房细胞、Tyndall征、晶状体混浊、玻璃体混浊。20眼中2眼玻璃体轻中度混浊，视网膜周边可见大片黄白色渗出及坏死灶，边界清达赤道部但未达后极部，无视网膜脱离及增生牵拉；2眼玻璃体中度混浊，隐约可见视网膜大面积黄白色坏死灶及渗出，累及后极部、视网膜血管闭塞及点片出血、视盘水肿；7眼因玻璃体重度混浊，眼底窥不清；眼部B超示2眼伴有视网膜脱离。

对照组男16例，女6例；单眼患病16例，双眼患病6例；年龄16～67岁，平均(51.29±13.91)岁；病程2～60 d，平均(18.36±16.30)d；术前BCVA：1眼光感，3眼手动，7眼指数，3眼0.02，2眼0.04，4眼0.06，2眼0.08，2眼0.1，2眼0.12，1眼0.2,1眼0.25；眼压升高者4眼；裂隙灯检查可见患眼睫状充血、角膜后KP、前房细胞、Tyndall征、晶状体混浊、玻璃体混浊。28眼中2眼玻璃体轻度混浊，视网膜周边可见2个小片状坏死及渗出灶，边界清未达赤道部，无视网膜脱离及增生牵拉；3眼玻璃体轻中度混浊，视网膜周边可见大片黄白色渗出及坏死灶，边界清达赤道部但未达后极部，无视网膜脱离及增生牵拉；11眼玻璃体中重度混浊，隐约可见视网膜大量黄白色坏死灶及渗出累及后极部、血管大量闭塞及点片出血、视盘及黄斑水肿；12眼因玻璃体重度混浊，眼底窥不清；眼部B超示3眼伴有视网膜脱离。

2组患者的性别、年龄、病程及病情等资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具可比性。

1.2 诊断标准

2021年国际葡萄膜炎SUN分类标准中ARNs诊断标准[7]：1)坏死性视网膜炎累及周边视网膜；2)眼内液(前房或玻璃体)标本的聚合酶链反应测定单纯疱疹病毒或水痘带状疱疹病毒阳性；3)具有周围或融合性视网膜炎的特征性临床表现，视网膜血管鞘和(或)闭塞，并且不仅仅是最小的玻璃体炎。符合第1项和(或)第2、3项者即可诊断为ARNs。

1.3 治疗方法

所有患者入院后均局部予以抗病毒、抗感染、抗炎眼药水滴眼，全身予以静脉输注阿昔洛韦或更昔洛韦500 mg，每8 h注射1次，1周后改为口服阿昔洛韦片维持治疗3～6个月。全部患者完善相关术前检查无禁忌后于局部麻醉下行三通道闭合式23G高速玻璃体切割术治疗。观察组在上述治疗基础上联合Ozurdex©植入治疗。

观察组和对照组分别有16例(18眼)和20例(26眼)患者因晶状体混浊联合行白内障超声乳化及人工晶体植入术，术中清除全部玻璃体，对坏死视网膜及基底部玻璃体、纤维增生膜及渗出坏死灶进行彻底切除，解除对视网膜牵拉，尽可能保留正常视网膜。待玻璃体及坏死灶完全切除后，将3～5 mL重水注入玻璃体腔展平复位视网膜后，使用眼内激光光凝视网膜裂孔、视网膜切除边缘、视网膜无灌注区，在重水下进行气液交换，笛针排尽重水后玻璃体腔注入硅油，手术结束后玻璃体腔植入地塞米松缓释剂，术后取俯卧位。需要注意的是，术后仍积极进行局部抗感染、抗病毒、抗炎治疗，对于眼压高者给予局部降眼压药水及口服醋甲唑胺片进行对症治疗，1～3次·d-1，2组均持续治疗7 d，所有眼压高患者使用降压药物均可控制正常。患者出院后于玻璃体切割术后1、2、3、6、12个月，定期进行门诊复诊，对全部患者均随访6～12个月，5～10个月视眼底情况行硅油取出。

1.4 观察指标

比较2组治疗前后眼压、BCVA水平，治疗后炎症反应及KP消失时间、眼压升高比例、玻璃体腔硅油取出后再次充填硅油比例；观察2组治疗后并发症发生情况。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 2组治疗前后眼压、BCVA比较

2组治疗前后眼压水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)，但观察组治疗后眼压水平显著低于治疗前(P<0.05),而对照组治疗前后眼压水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；2组治疗前后BCVA比较差异均无统计学意义(P>0.05)，其中观察组14眼BCVA较治疗前提高,对照组18眼BCVA较治疗前提高,治疗后观察组视力提高比例优于对照组,但差异无统计学意义(P>0.05)。见表1—2。

表1 2组眼压、BCVA提高比例比较

表2 2组治疗前后BCVA比较 眼

2.2 2组炎症反应与KP消失时间、眼压升高、再次充填硅油比例比较

观察组治疗后炎症反应与KP消失时间、眼压升高比例、玻璃体腔硅油取出后再次充填硅油比例均显著低于对照组(P<0.05)，见表3。观察组中16眼于5～10个月行硅油取出，4眼因严重纤维增生牵拉视网膜再次行硅油充填；对照组中14眼于6～10个月行硅油取出，4眼因周边复发视网膜脱离再次行硅油充填，10眼因严重纤维增生牵拉视网膜再次行硅油充填。

表3 2组炎症反应与KP消失时间、眼压升高、再次充填硅油比例比较

2.3 2组术后并发症发生情况比较

观察组1例(1眼)发生病毒性角膜炎，1例(1眼)发生并发性白内障,2例(2眼)发生眼压升高；对照组2例(2眼)发生并发性白内障，1例(1眼)发生复发视网膜坏死，1例(1眼)发生病毒性角膜炎，7例(12眼)术后1～2周出现眼压升高(其中11眼通过降压药物控制正常，1眼因新生血管性青光眼最后行抗青光眼手术),2例患者全身出现白细胞及血小板减少。观察组治疗后全身及眼部并发症发生率为22.2%(4/18)，明显低于对照组的63.6%(14/22)，差异具有统计学意义(χ2=10.707，P<0.01)。48眼均未出现眼球萎缩及玻璃体手术并发症。

3 讨论

目前ARNs的确切病因尚未明确，大多数认为与病毒感染有关，临床表现为眼球广泛性前后段炎症及视神经炎[8]，主要通过药物、激光、手术等方式进行治疗，临床确诊后应尽早予以抗病毒类药物、皮质类固醇药物及玻璃体切除手术进行针对性治疗[9-10]。ARNs在玻璃体切割术后往往存在严重的炎症反应，如严重视网膜水肿、前房炎症反应及角膜后KP、瞳孔区炎症渗出、虹膜粘连等[11]，严重影响患者的预后。既往有学者[12]认为在阿司匹林以及更昔洛韦基础上采取醋酸泼尼松片，效果更好，进一步增强治疗效果，明显降低并发症。CHERAQPOUR等[13]报道了1例多发性硬化合并单纯疱疹病毒和水痘带状疱疹病毒共同感染引起的急性视网膜坏死患者应用阿昔洛韦和泼尼松龙有效控制了病情，但长期口服糖皮质激素治疗容易出现一系列并发症，如发生骨质疏松、生长发育迟缓、免疫力下降等，且在合并糖尿病、高血压、肝肾功能不全等严重全身疾病患者中往往使用受限，而眼内注射激素类药物Ozurdex©的上市给临床治疗提供了新思路，其可以很好地解决激素全身使用带来的弊端。Ozurdex©是一种装载0.7 mg地塞米松的可生物降解的缓释植入物,其适应证主要有RVO继发的ME,糖尿病性黄斑水肿(DME)和非感染性葡萄膜炎。

既往有研究报道Ozurdex©在视网膜毛细血管扩张[14]及Coats病[15]、湿性年龄相关性黄斑变性[16]、放射性黄斑病变[17]、视网膜色素变性[18]及玻璃体切割术后[19]或巩膜外扣带加压术后[20]等继发ME表现出了一定的价值。因此，本研究对ARNs合并严重炎症反应患者玻璃体切除术后予以玻璃体腔植入Ozurdex©。结果显示，2组患者治疗前后视力、眼压水平差异无统计学意义(P>0.05)，但观察组治疗后视力提高比例、眼压控制水平均优于对照组，且治疗后眼压升高比例、玻璃体腔硅油取出后再次充填硅油比例均显著低于对照组(P<0.05),这可能是因为Ozurdex©具有抑制炎症细胞在炎症部位堆积及细胞的吞噬功能，抑制溶酶体酶产生，避免炎症介质合成、分泌[2]，抑制纤维细胞的增生，进而减少纤维增生膜对视网膜的牵拉，从而导致取出硅油后再次充填硅油的比例减低。由于激素本身有引起激素性高眼压的风险，因此本研究监测了患者术后的眼压，结果发现，观察组治疗后眼压水平显著低于治疗前(P<0.05)，而对照组治疗前后眼压水平差异无统计学意义(P>0.05)，笔者猜测严重ARNs常合并严重葡萄膜炎，破环了睫状体的房水分泌功能，故严重ARNs常呈现低眼压状态，Ozurdex©注入后通过减轻葡萄膜炎症反应，进而维持一定的眼压。2组治疗后视力提高比例无显著差异，可能与本研究纳入的样本量中视网膜坏死程度比较严重，患者视功能破坏较严重有关。既往研究显示Ozurdex©治疗最主要的不良事件是白内障和眼压升高[21-22]，本研究观察组2例患者出现了眼压升高及并发性白内障，但眼压升高通过降压药物降至正常；ARNs患者由于睫状体功能的破坏，后期常呈低眼压状态，由于本研究多数患者晶状体混浊联合白内障摘除，呈人工晶体状态，因此造成了与既往研究的差异。

本研究显示观察组炎症病灶消失及角膜后KP消失时间较对照组显著缩短(P<0.05)。临床中当患者受到病毒感染后，极易产生水肿以及炎症等现象，因此临床确诊后因立即抗病毒治疗，当病毒感染被抑制时，及时予以抗炎治疗，可有效降低炎症水肿，从而明显改善临床症状。Ozurdex©能够有效降低组织对炎症的反应，从而缓解炎症表现。观察组治疗后出现全身及眼部并发症情况明显低于对照组(P<0.05)，且观察组患者治疗后未出现对侧眼的视网膜坏死，说明观察组治疗效果更显著，能有效促进炎症反应消退，促进患者眼压水平恢复，缩短治疗时间，有效减少并发症的发生，为患者预后提供保障。本研究所有患者均未出现注射等相关不良事件，安全性高，因此采取玻璃体切除联合Ozurdex©可进一步增强ARNs治疗效果，Ozurdex©可达到3～6个月的持续抗炎，尤其在不适合长期口服激素的患者中获益更多。

综上所述，23G高速微创玻璃体切割术联合Ozurdex©治疗ARNs患者效果确切，可明显改善炎症反应，控制眼压水平，缩短治疗时间，降低并发症发生率及防止疾病复发等，但KUCUKEVCILIOGLU等[23]报道1例葡萄膜炎患者玻璃体腔植入Ozurdex©1个月后出现了ARNs，认为由类固醇诱导的免疫抑制引起的内源性病毒感染可能是玻璃体内注射皮质类固醇的另一个并发症。但在本研究的观察中，Ozurdex©在临床上应用的可行性及安全性均较高，这可能与本研究中所有患者均行玻璃体腔硅油充填，而硅油对感染起到很好的抑制作用有关，还可能与本研究中Ozurdex©均在有效抗病毒治疗的基础上使用有关。因此针对行玻璃体切除术后伴随严重炎症反应的ARNs患者，联合Ozurdex©治疗为ARNs的临床治疗提供新的思路，但还需更大样本量的研究。