多发性硬化患者死亡率及其原因的Meta分析

吴瑞鹏 柴冰燕 胡小娟 谷成 任占宏 冯斌 高福林 张毅 颜克松

多发性硬化(multiple sclerosis，MS)是一种自身免疫性炎症性神经系统脱髓鞘疾病，好发于中青年，全世界有230万人患有MS[1]。一项基于人群的队列研究发现，MS患者的预期寿命与一般人群相比缩短了近7年[2]，其死亡率几乎达一般人群的3倍[3]。有研究表明，与普通人群相比，MS患者过早死亡的风险显著增加[4]，并且有研究进一步证明了MS患者的自杀发生率高于普通人[5]。也有研究表明，在过去50年中，MS相对于一般人群的超额死亡率并没有变化[6]。同时，MS患者的自杀率(suicide rate ratio，SRR)与一般人群相似甚至更低[7]。由于不同地区的MS患者自杀或死亡率等有所差别，所以我们通过Meta分析进行结果汇总分析，以期更全面地探讨MS的死亡率及其原因。

1 材料和方法

该研究是根据PRISMA(系统评价和Meta分析的首选报告表)方案[8]和Cochrane手册[9]设计的。

1.1 检索策略在Pubmed、Embase、Web of Science和the Cochrane Library图书馆4个数据库检索，检索时限是从建库至2020-02-29。检索关键词：“multiple sclerosis”，“disseminated sclerosis”，“MS”，“standardized mortality ratio”，“SMR”，“mortality”。两名研究人员独立完成了文献的筛选。

1.2 纳入标准及排除标准纳入标准：(1)明确诊断为MS的患者，在随访期间将患者死亡作为主要结局指标，结局指标形式为标准化死亡率(standardized mortality ratio，SMR)和SRR，若原始研究中未报告，则通过联系作者获得；(2)研究设有对照组；(3)仅纳入英文发表的原始研究，包括队列研究、病例对照研究及横断面研究。排除标准：(1)研究数据不完整；(2)研究对象仅有女性或男性；(3)会议摘要、评论、个案分析或信件；(4)动物实验；(5)无可信区间。

1.3 数据提取和评估研究质量按照Cochrane手册提取每项纳入研究的信息。基本信息包括：第一作者、国家、出版年份、研究类型、病例总数、死亡人数、平均随访时间等。主要结果指标：MS患者的SMR或SRR。两名研究人员从每项纳入的研究中独立地筛选文献、提取资料并交叉核对。若存在分歧，与第三位研究人员讨论达成一致，以确保提取数据的准确性。根据Cochrane风险偏倚工具和纽卡斯尔-渥太华量表(the Newcastle-Ottawa Scale，NOS)[10]评估了纳入研究的质量。NOS量表评分满分为9分，具体包括：研究人群选择(4分)、可比性(2分)、暴露评价或结果评分(3分)，NOS量表评分≥5分为中-高质量。

1.4 统计学处理采用Stata 12.0软件进行Meta分析。主要结局指标形式为SMR和SRR及其相应的95%可信区间(confidence interval，CI)。纳入研究之间的异质性通过定量I2检验联合定性Cochrane Q检验进行评估(α=0.1作为检验标准)。当P>0.1且I2≤50%时，认为异质性较低，采用固定效应模型(fixed effects model，FEM)，若P< 0.1且I2>50%，认为各研究间异质性显著，选择随机效应模型(random effects models，REM)，并分析异质性来源。纳入研究的发表偏倚通过漏斗图法进行评估。如果漏斗图在视觉上对称或P>0.05，则表明存在发表偏倚的可能性较小。使用敏感性分析评估结果的稳定性，若每个研究的效应量均在95%CI范围内(0.89～1.03)，提示Meta分析结果稳定性较好；若逐项排除每项研究，研究结果没有显著波动，表明结果稳定。

2 结果

2.1 研究特点通过检索相关数据库总共获得1408篇相关文献，去除重复451篇，阅读文题和摘要初筛后去除文献526篇，阅读全文复筛去除文献273篇，排除不符合纳入标准文献134篇，包括16篇个案分析，23篇只研究了女性，19篇无主要结局指标SMR，25篇无随访研究，13篇结局指标不全或不明确及38篇无可信区间的文献，共24篇文献纳入Meta分析[2-5，7，11-29]。经质量评价，纳入研究的质量均为中高质量研究。24项研究中共纳入患者153 013例，有19项研究结局指标含SMR，17项研究结局指标含SRR，12项研究结局指标含SMR与SRR，纳入文献基本信息见表1。

表1 纳入关于MS患者SMR研究的基本信息

2.2 MS的SMR纳入的24项原始研究中有19项研究结局指标含SMR，共90 517例MS患者，本研究中，I2> 50%，P<0.001，具有显著异质性，使用REM模型进行分析，需进一步探索异质性来源。总SMR为2.58〔95%CI(2.42～2.76)，I2= 81.6%，P=0.00〕，具体见图1。男性SMR为2.24〔95%CI(1.98～2.52)，I2=76.4%，P=0.00〕，具体见图2。女性SMR为2.41〔95%CI(2.13～2.73)，I2= 89.3%，P=0.00〕，具体见图3。亚组分析显示MS患者的SMR中基于人群研究的SMR 2.92〔95%CI(2.83～3.01)，I2=20.0%，P=0.25〕略大于队列研究的SMR 2.21〔95%CI(1.90～2.56)，I2=81.4%，P=0.00〕。MS确诊时SMR 为2.68〔95%CI(2.49～2.88)，I2=71.3%，P=0.01〕，其异质性高于MS首次发病时SMR 2.93〔95%CI(2.85～3.02)，I2=16.2%，P=0.30〕的异质性。此外，国际疾病分类小组(ICD)和死因登记两种不同的死因登记方式不是产生异质性的来源。因此，基于人群的研究类型和MS确诊时间可能是异质性的来源。敏感性分析显示，19项研究中两项前瞻性队列研究相对偏离效应量，可能是异质性的来源，分别是瑞典Brenne等[12]的和英国Manouchehrinia等[6]的研究(图4)。

注：MS：多发性硬化；SMR：标准化死亡率 图1 MS患者SMR森林图

注：MS：多发性硬化；SMR：标准化死亡率 图2 男性MS患者SMR森林图

注：MS：多发性硬化；SMR：标准化死亡率 图3 女性MS患者SMR森林图

注：MS：多发性硬化；SMR：标准化死亡率；每个○表示在本Meta分析中去除其对应研究时其余研究合并的效应量，○在95%可信区间范围(0.89～1.03)内，表明其对应的研究对Meta分析的结果无明显影响，提示Meta分析结果稳定性较好 图4 MS患者SMR敏感性分析图显示：瑞典Brenne等[12]和英国Manouchehrinia等[6]两项前瞻性队列研究相对偏离效应量，可能是异质性的来源

2.3 MS患者全因死亡的亚组分析17项包含SRR的研究中共纳入145 150例患者。使用REM分析，结果显示自杀率增加与MS首次发病有关，其SRR 1.64〔95%CI(1.37～1.96)，I2= 81.7%，P=0.00，具体见图5〕。

24篇文献中12项研究报告了MS患者癌症的SMR，为1.15〔95%CI(0.98～1.50)，I2=93.7%，P=0.00〕，12项研究报告了MS患者心血管疾病SMR，为1.49〔95%CI(1.27～1.74)，I2=89.6%，P=0.00〕，10项研究报告了感染和呼吸系统疾病的SMR，为4.40〔95%CI(2.97～6.51)，I2=95.7%，P=0.00〕，以及其他死亡原因的SMR，为2.13〔95%CI(1.30～3.49)，I2=83.9%，P=0.00〕。

注：MS：多发性硬化；SRR：自杀率 图5 MS患者的SRR森林图

2.4 发表偏倚MS患者中SMR的倒漏斗图大致呈对称分布，表明结果受发表偏倚影响较小，可信度较高(图6)。

注：MS：多发性硬化；SMR：标准化死亡率 图6 MS患者SMR漏斗图

3 讨论

MS患者的SMR约是一般人群的3倍，自杀风险是普通人群的1.64倍。研究发现，MS患者的预期寿命比正常人群平均缩短了7～14年[30]。MS患者的自杀风险高于一般人群，这可能与MS患者抑郁症的高患病率有关[31]。30%的MS患者有自杀倾向，但未接受过任何形式的心理治疗[31]。本研究结果显示，可能导致MS患者死亡率增加的主要危险因素包括感染、呼吸系统疾病、心血管疾病及自杀，但不包括癌症，这可能与癌症本身的高死亡率有关[32]。这与2020年Kingwell等[33]基于人群的研究结论大致相符，MS患者的感染(泌尿生殖系统、呼吸系统和败血症)、自杀、心血管疾病和事故是导致死亡风险显著增加的原因，且之后截至2022年再无基于人群的相关研究。此外，本研究结果显示MS女性患者的自杀率可能高于男性(SRR 1.74 比 1.54，P<0.05)。一项研究表明，患有MS的年轻女性抑郁症发病率较正常人高，从而间接导致女性自杀风险相对较高[34]，这可能有助于解释女性MS患者的死亡率较高的原因。本研究还显示，MS患者首次发病时的SMR高于确诊时的SMR(2.93比2.68，P<0.05)。现有研究表明MS患者在发病第一年易罹患较严重的抑郁症，而抑郁症与自杀风险增加存在相关性[29]，这与本研究相一致。因此，MS患者总生存率降低，死于心血管、呼吸道疾病和传染病以及自杀的风险增加，这一点在过去几十年里似乎没有改变[35]。

健康问题可以在生命的各个阶段表现出来，因此进行长期随访可以获得较高质量的数据。既往的荟萃分析仅探讨了MS患者的自杀率，并未考虑到随访的问题[6]，与之相比，本研究有超过半数研究是基于人口发病率的长期随访，这增加了结局指标出现的可能性以及数据的完整性和有效性，而且本研究研究样本量较大，共涉及153 013例患者。这项荟萃分析采用SMR的形式来代表MS患者的死亡率，其优势为不受调查人群的年龄和性别分布的影响。

当然，本研究也存在一些不足：(1)在大多数情况下，临床上负责完成死亡证明表的医生不是患者最初的治疗医生。这可能导致关于患者病史的相关临床信息不全[36]。随着医学技术的发展，近年来从首次发病到确诊MS的时间滞后性有所减少[34]。因此，早期研究中MS的发病率可能在首次发病时被低估。(2)在这项研究中，几乎所有病例都来自经济发达国家，如美国、加拿大、英国等，没有亚洲或其他国家的死亡报告，此结果是否适用于亚洲人群仍需进一步探讨。

综上，本研究经荟萃分析显示，MS患者总SMR和SRR均高于普通人群，MS患者的SMR约为普通人群的3倍，其中感染、呼吸系统疾病、心血管疾病及自杀可能是导致其死亡率增加的主要危险因素；MS患者的SRR约为普通人群的1.6倍，且MS女性患者的自杀率可能高于男性。提示在疾病的不同时期重视MS患者并发症的管理，及时调整治疗计划，有助于提高生命质量、可能延缓预期寿命。因此，在未来的研究中，可以结合行政和临床数据进一步探索MS死亡患者的一些因素，以便提供更精准的临床数据。