C反应蛋白对血友病A患者急性关节出血的预测价值

陈宫玉

（惠州市第三人民医院 肿瘤血液科，广东 惠州 516000）

血友病是一种X 染色体连锁的隐性遗传性出血性疾病，在类型上以血友病A 最为常见，是由凝血因子Ⅷ（FⅧ）基因突变引起的FⅧ缺乏所致［1］。根据一项纳入了澳大利亚、加拿大、法国、意大利、新西兰和英国六个国家注册数据的meta分析［2］，血友病A 的患病率为每10 万男性17.1例，其中属于重型的为每10 万男性6.0 例；出生时血友病A 的患病率为每10 万男性24.6 例，其中属于重型的为每10 万男性9.5 例。来自我国血友病治疗协作组（Hemophilia Treatment Center Collaboration Network of China,HTCCNC）的报告显示［3］，2007～2019 年期间166 家协作组参与单位共有17 779 名血友病A 患者，99.99%为男性，在有实验室测量疾病严重程度的患者中，49.7% 为重型，36.5%为中型，而轻型占13.8%。鉴于我国庞大的人口规模，尽管患病率低，血友病A 所造成的疾病负担仍然不容乐观。

血友病A 的主要临床表现是由止血功能受损导致的出血，以及出血后遗症或凝血因子输注并发症［4］。对于（非卧床）大龄儿童和成人，关节出血是最常见的出血部位，占出血的80%，其发生会引起疼痛、活动受限，若未经治疗或治疗不当还可能导致假瘤形成［5］。此外，反复发生关节出血还可导致血友病性关节炎的发生，严重损害患者的身体健康与生活质量［6］。血友病A 的治疗分为替代治疗和预防治疗，替代治疗（尤其是按需治疗）无法阻止反复出血导致关节残疾的发生，而受限于经济水平与医疗水平，定期给予的规律性替代治疗在我国尚未广泛推广（仅占16.2%［3］）。尽管关节出血的诊断往往可根据疼痛、行动不便和/或体格检查结果确立，但当出现症状时关节出血事件已发生，若能提前预测出血事件的发生并给予提前干预，无疑更有利于维持正常关节和肌肉功能。因此，探索血友病A 患者发生急性关节出血的生物标志物具有一定的临床意义，尤其是在医疗资源有限的医疗环境中。

C 反应蛋白（C-reactive protein,CRP）是一个经典的炎症因子，已广泛应用于感染性疾病的诊治实践中，但越来越多的研究提示其临床价值可能不仅仅局限于感染性疾病［7-9］。在血友病A 关节出血方面，已有若干研究探索了CRP 的应用价值，但不同研究的结论存在矛盾。如XU 等［10］报道了CRP 是严重血友病A 患者急性关节出血的独立危险因素（P＜0.05），并且CRP 水平在基线时已升高，并在急性关节出血后进一步升高。KARAPNAR 等［11］也有类似的发现，并且认为急性关节出血后CRP 水平的升高与既往是否有关节出血史无关。然而在HUA 等［12］的研究中，尽管血友病患者（主要为血友病A）比无血友病对照组的CRP 水平显著更高，但在血友病患者中CRP的水平与通过体格检查或影像学检查确定的关节改变并无显著关联。这些不一致的研究结论提示有必要对于CRP 在血友病A 中的应用价值进行更多的探索。对此，本研究探讨了CRP 对血友病A患者急性关节出血的预测价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017 年5 月1 日至2021 年4 月30 日在惠州市第三人民医院肿瘤血液科住院治疗的血友病A 患者93 例作为研究对象，根据患者是否存在急性关节出血将其分为合并急性关节出血组（n=74）和无急性关节出血组（n=19）。

1.1.1 纳入标准 ①2017 年5 月1 日至2021 年4月30 日在惠州市第三人民医院肿瘤血液科住院；②新确诊或曾确诊为血友病A［诊断标准按照血友病诊断与治疗中国专家共识（2013 年版）［13］］；③入院后72 小时内有CRP 检查记录。

1.1.2 排除标准 ①未进行确诊试验，仅临床考虑血友病A；②获得性血友病；③合并其他血液疾病；④合并急性感染性疾病，如呼吸道感染、泌尿系统感染等；⑤合并肿瘤或其他系统的慢性疾病。本研究经惠州市第三人民医院医学伦理委员会审核通过，由于属于回顾性研究，数据来自日常诊疗，故免除患者知情。

1.2 研究方法

对所有纳入的血友病A 患者，通过病历资料收集以下信息：年龄、性别、体重质量指数（BMI）、血友病家族史、血友病A 严重程度（轻型、中型、重型）、是否有接受出血预防治疗以及既往关节出血史。此外，通过检索检验资料获取患者入院后的以下资料：血红蛋白、白细胞、部分激活的凝血活酶时间（APTT）以及CRP。若同一指标有多次检验记录，以入院后首次检验记录为准。

1.3 统计学方法

采用统计学软件SPSS 25.0 对数据进行统计分析。计量资料以均数±标准差（）表示，两组间比较采用t检验；计数资料以百分率（%）表示，两组间采用χ2检验（或Fisher 精确检验）。采用单因素Logistic 回归分析所收集的各个变量与急性关节出血的关联，再采用多因素Logistic 回归分析在校正其他指标后CRP 水平与急性关节出血的关联，并通过受试者工作特征（ROC）曲线进一步评价CRP 对血友病A 患者急性关节出血的预测价值。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床特征比较

两组患者在年龄、BMI、出血预防治疗、血红蛋白、白细胞比较，差异无统计学意义（P均＞0.05）。与无急性关节出血的患者相比，合并急性关节出血的患者具有更低比例的血友病家族史，更高比例的重型血友病A，更高比例的既往关节出血史，以及稍长的APTT，差异并无统计学意义（P均＞0.05）。不同于其他临床特征，合并急性关节出血的患者具有更高的CRP 水平，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组临床特征比较

2.2 临床特征与急性关节出血的关联性

根据单因素Logistic 回归分析，见表2，具有血友病家族史（=0.59）以及接受规律出血预防治疗（=0.97）与较低的急性关节出血风险有关，而重型血友病A（=3.06）以及具有既往出血史（=1.62）与较高的急性关节出血风险有关，但这些关联均无统计学意义（P均＞0.05）。CPR 与急性关节出血密切相关，差异有统计学意义（=1.07,95%CI：1.01～1.13,P=0.015）。

表2 研究对象的临床特征与合并急性关节出血的关联性

2.3 CRP 水平与急性关节出血的关联性

在利用多因素Logistic 回归分析校正其他指标后，CRP 水平与合并急性关节出血仍然显著相关（=1.09,95%CI：1.02～1.16,P=0.011）。ROC 曲线分析显示，CRP 预测血友病A 患者急性关节出血相应的ROC 曲线下面积为0.686，其95%CI：0.553～0.819，提示具有一定的预测价值，见图1。

图1 CRP 水平预测血友病A 患者急性关节出血的ROC 曲线

3 讨论

血友病A 患者由于凝血因子FⅧ缺乏而容易发生出血，尤以关节出血为甚。反复关节出血又可导致受累关节产生一系列的病理生理改变，最终造成关节功能障碍，严重危害血友病A 患者的身体健康与生活质量［14-15］。通过补充凝血因子进行预防治疗虽无法逆转已有的关节病变，但与按需治疗相比，可以降低出血频率，延缓关节病变的进展并提高生活质量。然而受限于患者经济负担以及凝血因子制剂的供应［16］，目前在我国标准剂量的预防治疗尚未广泛普及，低剂量的预防治疗也仅有限应用［17］。尽管有研究提示一些影像学检查有利于早期发现关节出血［18］，但在医疗资源有限的区域仍然难以广泛实施。因此，在本研究中我们探讨了CRP 这一血液指标对于预测血友病A 患者急性关节出血的临床价值，以期为早期识别血友病A 患者发生急性关节出血提供一个简单、可行的判断工具，从而促进早期干预以改善预后。我们的研究结果提示，血友病A 发生急性关节出血时CRP 水平升高，这一关联即使在校正其他临床特征后仍然显著，提示CRP 对于血友病A 患者合并急性关节出血具有一定的预测价值。

除了前述的研究，尚有若干研究探索了CRP在血友病患者中的变化及其可能的临床价值。AGGARWAL 等［19］纳入了30 例急性出血（少于48 小时）和30 例无急性出血（超过2 周）的血友病患者，发现与无急性出血的患者相比，急性出血的患者包括CRP 在内的多种指标显著更高。KNOWLES 等［20］分析了48 例血友病患者的血液，并以60 例健康献血者作为对照，发现血友病患者CRP 水平显著高于健康对照组，且CRP 水平与残余凝血活性呈负相关，即CRP 水平在严重血友病患者中较高，而在中度至轻度血友病患者中则相对较低。然而，在该研究中，有近期出血（＜3 个月）或关节病的血友病患者其CRP 的水平并没有高于无近期出血的患者。一个可能的解释是CRP水平的进一步增高可能只与新近发生的出血有关，但有待未来的研究进一步验证。

本研究的一个优势是不只纳入了重型的血友病A 患者，使得研究结论具有更大的适用范围，但难以避免地也存在一些局限。最主要的局限是本研究中所有的研究对象均为住院患者，存在关节出血的患者其CRP 的检测时间很可能是在发生关节出血之后。对于存在关节亚临床出血的血友病A 患者，其CRP 水平是否异常升高也有待更多研究予以确认。此外，我们的研究为回顾性研究，而非前瞻性地随访患者，未来也有必要进一步开展前瞻性的研究以验证我们的发现。

综上所述，CRP 对血友病A 患者合并急性关节出血具有一定的预测价值，高CRP 提示血友病A 患者可能存在急性关节出血。