8-异前列腺素F2α和白细胞介素-17预测慢性阻塞性肺疾病稳定期患者急性发作的作用

李建英，刘远程，潘 杨

0 引 言

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)稳定期患者随着疾病进展，肺组织持续损伤，易出现病情急性加重，即COPD急性加重期(acute exacerbations of COPD，AECOPD)，导致患者频繁住院，增加病死风险[1]。COPD稳定期患者一年内频繁出现急性加重，不仅会导致患者肺功能急剧下降，还将加速COPD病情进展及死亡[2]。既往临床常将肺功能检测作为评估COPD患者急性发作及预后的重要手段。但因部分AECOPD患者病情较重，难以配合检查，结果不准确；且肺功能监测无法早期预测COPD急性发作，应用受限[3]。8-异前列腺素F2α(8-iso prostaglandin F2α，8-iso-PGF2α)是前列腺素同分异构体，可选择性收缩肾脏、冠状动脉等脏器血管，还可放大炎症细胞及介质作用，是评估氧化应激状态较为稳定指标[4]。白细胞介素-17(IL-17)是重要的炎症免疫因子，可级联扩大机体炎症反应，促进炎症细胞因子释放，产生强大的致炎性[5]。另一方面，炎症反应、氧化应激等被认为是COPD发生、发展重要机制，可导致肺实质及气道病变[6]。结合血清IL-17、8-iso-PGF2α与炎症及氧化应激的关系可推测血清两者与COPD稳定期患者急性发作次数关系；但目前并无相关的研究证实。为炎症研究假设，本研究将重点观察血清IL-17、8-iso-PGF2α在COPD稳定期患者中的表达，并分析两者预测COPD稳定期患者一年内急性发作情况的价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料回顾性分析2018年1月-2020年12月于本院完成治疗及随访的140例出院后一年内急性发作次数≥2次的COPD稳定期患者病历资料(频发组)；另收集同期于本院完成治疗及随访的140例一年内急性发作次数为≤1次的COPD稳定期患者资料(非频发组)。纳入标准：①COPD稳定期符合《慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2013年修订版)》中诊断标准，且经肺功能检查、胸部CT检查、血气等检查确诊[7]；②患者在本院参照上述诊治指南接受住院治疗；③获得随访结果，随访时间为1年；④临床资料、实验室检查结果资料、随访资料等均完整。排除标准：①随访1年期间病死患者；②合并终末期肾病、慢性乙型肝炎等重要器官疾病的患者；③合并慢性支气管炎、哮喘等其他呼吸内科疾病的患者；④合并胃癌、肺癌等恶性肿瘤的患者；⑤合并冠心病、慢性心力衰竭、急性脑梗死等影响血清8-iso-PGF2α水平疾病的患者；⑥合并类风湿性关节炎、胃炎等影响血清IL-17水平疾病的患者。

1.2方法

1.2.1 急性发作次数统计研究纳入所有患者均在本院接受治疗并完成随访，随访时间为1年，截止于2020年12月30日。每个月进行门诊复查或电话回访，随访内容为随访1年期间各种类型的急性发作[符合《慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)诊治中国专家共识(2017年更新版)》中相关标准，患者主诉症状的突然变化(基线呼吸困难、咳嗽、咳痰等)超过日常变异范围]次数[8]。

1.2.2临床资料收集设计基线资料填写表，查阅患者相关资料并记录研究所需基线资料情况。①基础资料：主要包括患者性别、年龄、合并基础疾病(高血压、高脂血症等)、吸烟史、COPD病程(<5年/5～8年/>8年)、肺功能分级(Ⅰ级/Ⅱ级/Ⅲ级/Ⅳ级)等[9]；②主要实验室指标：于患者出院时，抽取空腹状态下肘静脉血4 mL，以3000 r/min速率离心10 min(美国贝克曼公司提供的TG16-WS型离心机)，离心半径为15 cm。取血清，采用酶联免疫吸附法测定血清8-iso-PGF2α、IL-17、IL-6水平；试剂盒均由上海高创化学科技有限公司提供；采用免疫散射比浊法测定血清C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)水平，试剂盒由美国R&D公司提供。上述操作均严格遵照试剂盒说明书进行。肺功能测定：于患者入院时，使用Master Screen肺功能检测仪(德国Jaeger公司)测定并计算第1秒用力呼气容积(forced expiratory volume in one second，FEV1)/用力肺活量(forced vital capacity，FVC)值。

2 结 果

2.1 基线资料与实验室指标比较频发组患者血清8-iso-PGF2α、IL-17、CRP、IL-6水平高于非频繁发作组(P<0.05)；组间其他基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表 1 两组患者基线资料、实验室主要指标比较

2.2多元回归分析结果结果显示，血清8-iso-PGF2α、IL-17、CRP、IL-6异常表达与COPD稳定期患者一年内急性发作次数有关，血清8-iso-PGF2α、IL-17、CRP、IL-6过表达可能是患者频繁急性发作的风险因子(OR>1，P<0.05)。见表2。

表 2 各主要指标与COPD稳定期患者一年内急性发作次数关系的回归分析结果

2.3预测COPD稳定期患者频繁发作风险效能结果显示，出院时血清8-iso-PGF2α、IL-17单独及联合预测COPD稳定期患者频繁发作风险的AUC分别为0.910、0.854、0.949，AUC均>0.85，有一定预测价值；且当两者阈值分别为48.04pg/mL、54.99ng/L时，可获得最佳预测价值。见图1，表3。

图 1 出院时血清8-iso-PGF2α、IL-17水平单独及联合预测COPD稳定期患者频繁急性发作风险价值的ROC曲线图

表 3 COPD稳定期患者出院时血清8-iso-PGF2α、IL-17水平单独及联合预测频繁急性发作风险的价值

2.4COPD稳定期患者血清8-iso-PGF2α、IL-17水平之间相关性的分析经双变Spearman直线相关性检验结果显示，COPD稳定期患者血清8-iso-PGF2α、IL-17水平之间呈正相关(rs=0.482，P<0.001)。见图2。

图 2 COPD稳定期患者血清8-iso-PGF2α、IL-17水平之间相关性的散点图

3 讨 论

COPD是多种因素参与的慢性气道炎症性疾病，吸烟、大气污染、呼吸道感染等均可能是诱发COPD重要原因[10]。COPD急性发作在COPD疾病进展中发挥重要作用，频繁急性加重可能会增加COPD患者病死率，导致不良预后[11]。而炎症反应、氧化应激等是导致COPD急性加重发生的重要机制[12]。

近年多种与COPD患者急性发作有关的炎性标志物被发现，CRP、IL-6等均是常见炎症标志物，其中CRP是急性时相蛋白，可通过激活补体系统、炎症介导等途径参与炎性反应过程，被证实是评估AECOPD预后的重要指标[13]。IL-6具有促炎及抗炎作用，可促进B细胞成熟，增加自然杀伤细胞裂解能力，增加促炎因子分泌，加重炎症反应[14]。现已证实，IL-6在COPD进展中具有多重炎症介导作用，参与COPD急性发作[15]。本研究发现，频繁发作组COPD稳定期患者血清CRP、IL-6水平高于非频繁发作组，且两者过表达与COPD稳定期患者一年内急性发作次数有关；但在本次研究全部观察指标中，两者带来的风险值并非最高，这可能是因为CRP、IL-6均是常见炎症指标，易受合并基础疾病、病程等因素影响有关。因此本研究未将其作为主要观察指标。

因炎症介导了COPD的发生与发展，IL-17、8-iso-PGF2α作为特殊的炎症标志物，推测两者可能与COPD稳定期患者急性发作有关。其中IL-7可诱导IL-6、IL-8等促炎因子产生，进一步调控中性粒细胞，使其在气道内被激活，在气道相关炎症疾病中发挥重要作用[16]。据报道，在COPD进展中，IL-17可募集中性粒细胞到达炎症部位，释放多种炎性因子，使气道杯状细胞分泌黏液增多，增加肺损伤[17]。8-iso-PGF2α是前列腺素家族成员，属于生物活性明显但性质稳定的脂质过氧化物，易于检测；且8-iso-PGF2α水平不受高脂饮食影响，是评估氧化反应程度重要指标[18]。研究显示，氧化应激可从多方面参与COPD发展过程，如通过促进炎症反应、增强蛋白酶活性等[19]。本研究结果显示，频繁发作组患者出院时血清8-iso-PGF2α、IL-17水平高于非频繁发作组，且经回归分析发现，出院时血清8-iso-PGF2α、IL-17过表达与COPD稳定期患者一年内急性发作次数有关，可能是患者频繁急性发作的风险因子，说明出院时血清8-iso-PGF2α、IL-17过表达与COPD稳定期患者一年内急性发作次数存在一定联系。分析其原因可能为，IL-17通过促进CXC趋化因子诱导中性粒细胞在呼吸道激活及募集，促进炎症反应过程，进而损伤呼吸道及肺组织，参与气道慢性炎症反应[20]。而慢性炎症是COPD发展重要机制，进而出现IL-17过表达与COPD稳定期患者一年内急性发作次数有关的结果。8-iso-PGF2α是前列腺素过氧化产物，过表达可刺激血管内皮素-1生成，促进血小板聚集及黏附，增加血管内皮损伤风险，导致机体氧化失衡，增加氧化反应程度[21]。而氧化应激反应不仅可直接参与COPD发展，还可通过促进炎症反应参与COPD病理过程，进而出现8-iso-PGF2α过表达与COPD稳定期患者一年内急性发作次数有关的结果。

本研究绘制ROC曲线发现，出院时血清8-iso-PGF2α、IL-17单独及联合预测COPD稳定期患者频繁加重风险均有一定价值，且当两者的cut-off值分别取48.04pg/mL、54.99ng/L时，可获得最佳预测价值，这也说明出院时血清8-iso-PGF2α、IL-17过表达对预测COPD稳定期患者一年内急性发作次数频繁有一定价值，未来可考虑通过早期监测COPD稳定期患者出院时血清8-iso-PGF2α、IL-17水平评估急性加重发生风险。若发现两者表达异常升高，可采取相应干预措施，如抗炎、抗氧化应激等，可能对减少COPD稳定期患者一年内急性发作次数有一定意义。此外，本研究还观察分析了血清8-iso-PGF2α、IL-17之间相关性，结果显示，两者呈正相关，说明8-iso-PGF2α、IL-17可能互相作用，共同促进COPD进展，这可能与两者在炎症中的作用有关，两者均可促进炎症反应，因此当其中某个指标异常变化，另一指标也将随之变化。但目前并无相关的研究分析血清8-iso-PGF2α、IL-17之间关系，具体机制尚未明确。

综上所述，COPD稳定期出院时血清8-iso-PGF2α、IL-17过表达可能与一年内急性发作次数有关，对预测一年内急性发作次数有一定价值，入院时两者过表达可能提示频繁急性发作高风险，可指导早期治疗方案的合理调整，可能对减少急性发作次数有一定价值。