靶向治疗与免疫治疗在结直肠癌中的应用效果比较

尹金祥，杨中民，王小林，田金朝

1榆林市第二医院普外科，陕西 榆林 719000

2丹凤县医院外科，陕西 商洛 726200

结直肠癌是发生于结肠或直肠的肿瘤，好发于40 岁以上的中老年人群，且男性发病率高于女性，其发病原因可能与吸烟、酗酒等密切相关。研究显示，结直肠癌的发病率、病死率均呈逐年上升趋势，严重影响患者的生活质量[1-2]。目前，临床治疗结直肠癌的手段较多，包括药物治疗、手术、化疗及放疗等，但治疗方案的选择需遵循个体化治疗原则，以最大限度地根治肿瘤、提高治疗效果。临床研究发现，回输或接种肿瘤相关抗原、抗原多肽体外冲击致敏树突状细胞对细胞毒性T 细胞（cytotoxic T lymphocyte，CTL）的抗肿瘤免疫反应具有诱导作用，可在一定程度上发挥抗肿瘤治疗作用[3-5]。贝伐珠单抗作为靶向抗肿瘤药物，对肿瘤细胞的生长有一定的抑制作用，可抑制肿瘤的发生发展。本研究比较靶向治疗与免疫治疗在结直肠癌中的应用效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019 年4 月至2021 年4 月榆林市第二医院收治的结直肠癌患者。纳入标准：①符合《中国结直肠癌诊疗规范（2017 年版）》[6]中结直肠癌诊断标准；②生存期≥6 个月；③临床资料、随访资料完整。排除标准：①合并心脑血管、肝、肾、血液系统等严重疾病；②因炎症引起腹部严重粘连；③对本研究所用药物过敏。依据纳入和排除标准，本研究共纳入90例结直肠癌患者，依据治疗方案的不同分为靶向治疗组（n=42）和免疫治疗组（n=48），靶向治疗组患者给予贝伐珠单抗治疗，免疫治疗组患者给予树突状细胞免疫治疗。靶向治疗组中，男21 例，女21 例；年龄43～76 岁，平均（54.67±5.39）岁；临床分期：Ⅲ期26 例，Ⅳ期16 例。免疫治疗组中，男23例，女25 例；年龄41～73 岁，平均（54.62±5.48）岁；临床分期：Ⅲ期28 例，Ⅳ期20 例。两组患者性别、年龄、临床分期比较，差异均无统计学意义（P﹥0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准通过，所有患者均知情同意并签署知情同意书。

1.2 治疗方法

靶向治疗组患者给予贝伐珠单抗治疗，贝伐珠单抗7.5 mg/kg 静脉滴注，持续治疗1 个月。免疫治疗组患者给予树突状细胞免疫治疗，抽取50 ml外周静脉血，依据药品生产质量管理规范将特定的树突状细胞分离培养，使用KABI 系统获得单核细胞，并对去除白细胞的单细胞进行浓缩分离和培养，在细菌、真菌和内毒素检测合格后备用，将提前配置好的树突状细胞悬液（40 µg/0.1 ml）置入2 ml生理盐水混匀后，分2次分别皮下注射于左、右腹股沟淋巴结区，注射完毕后续留观30 min，无异常可离开，首次治疗为每周1次，后续治疗每2周1 次。

1.3 观察指标和评价标准

①根据世界卫生组织（WHO）实体肿瘤疗效评价标准评估两组患者的临床疗效，包括完全缓解、部分缓解、疾病稳定、疾病进展，总有效率=（完全缓解+部分缓解）例数/总例数×100%[7]。②治疗前后，分别抽取两组患者清晨空腹静脉血5 ml，3000 r/min离心10 min，离心半径15 cm，提取血清，-80 ℃冰箱保存备用。采用酶联免疫吸附法检测两组患者肿瘤标志物水平，包括癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖类抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）、糖类抗原72-4（carbohydrate antigen 72-4，CA72-4）。③治疗前后，采用流式细胞仪检测两组患者免疫功能指标，包括CD3+、CD4+、CD8+、自然杀伤（natural killer，NK）细胞。④治疗前后，采用蛋白印迹法（Western blot）检测树突状标志物的相对表达量，包括CD1a、CD83，实验步骤严格按照说明书进行操作。⑤治疗前后，采用欧洲癌症研究与治疗组织生命质量测定量表（European Organization for Research and Treatment of Cancer quality of life questionnaire core-30，EORTC QLQ-C30）评估两组患者的生活质量，包括躯体功能、情感功能、社交功能、认知功能及角色功能5 个维度，每个维度总分100 分，评分与生活质量呈正比。⑥比较两组患者的不良反应发生情况，包括口腔溃疡、骨髓抑制、粒细胞减少、手足综合征、肝功能减退、其他。⑦治疗后，由高资历医师对患者进行随访，以书面记录的形式对两组患者进行为期6 个月的随访，随访时间截至2021 年12 月，记录两组患者的复发、转移情况。

1.4 统计学方法

采用SPSS 26.0 软件对所有数据进行统计分析，采用Kolmogorov-Smirnov 法进行正态性检验，符合正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用两独立样本t 检验；计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验；以P﹤0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效的比较

靶向治疗组患者的治疗总有效率为73.81%（31/42），高于免疫治疗组患者的56.25%（27/48），差异有统计学意义（χ2=5.079，P=0.024）。（表1）

表1 两组患者的临床疗效[n（%）]

2.2 肿瘤标志物水平的比较

治疗前，两组患者CEA、CA19-9、CA72-4 水平比较，差异均无统计学意义（P﹥0.05）。治疗后，两组患者CEA、CA19-9、CA72-4水平均明显低于本组治疗前，且靶向治疗组患者CEA、CA19-9、CA72-4水平均明显低于免疫治疗组，差异均有统计学意义（P﹤0.01）。（表2）

表2 治疗前后两组患者肿瘤标志物水平的比较

2.3 免疫功能指标的比较

治疗前，两组患者CD3+、CD4+、CD8+、NK 细胞水平比较，差异均无统计学意义（P﹥0.05）。治疗后，两组患者CD3+、CD4+、CD8+、NK 水平均明显高于本组治疗前，且靶向治疗组患者CD3+、CD4+、CD8+、NK 水平均明显高于免疫治疗组，差异均有统计学意义（P﹤0.01）。（表3）

表3 治疗前后两组患者免疫功能指标的比较

2.4 树突状标志物相对表达量的比较

治疗前，两组患者CD1a、CD83 相对表达量比较，差异均无统计学意义（P﹥0.05）。治疗后，两组患者CD1a 相对表达量均明显高于本组治疗前，CD83 相对表达量均明显低于本组治疗前，但靶向治疗组患者CD1a 相对表达量明显低于免疫治疗组，CD83 相对表达量明显高于免疫治疗组，差异均有统计学意义（P﹤0.01）。（表4）

表4 治疗前后两组患者树突状标志物相对表达量的比较

2.5 生活质量的比较

治疗前，两组患者EORTC QLQ-C30 量表各维度评分比较，差异均无统计学意义（P﹥0.05）。治疗后，两组患者EORTC QLQ-C30 量表各维度评分均高于本组治疗前，靶向治疗组患者EORTC QLQC30 量表各维度评分均高于免疫治疗组，差异均有统计学意义（P﹤0.05）。（表5）

表5 治疗前后两组患者EORTC QLQ-C30量表评分的比较

2.6 不良反应发生情况的比较

靶向治疗组患者的不良反应总发生率为4.76%（2/42），低于免疫治疗组患者的18.75%（9/48），差异有统计学意义（χ2=4.085，P=0.043）。（表6）

表6 两组患者的不良反应发生情况[n（%）]

2.7 预后情况的比较

随访6 个月，靶向治疗组患者的复发率为7.14%（3/42），低于免疫治疗组患者的25.00%（12/48），差异有统计学意义（χ2=5.143，P=0.023）；靶向治疗组患者的转移率为4.76%（2/42），低于免疫治疗组患者的20.83%（10/48），差异有统计学意义（χ2=5.007，P=0.025）。

3 讨论

结直肠癌属于临床常见的消化道恶性肿瘤，早期多无典型症状，不易被察觉，病情进展较慢，出现明显症状时已处于中晚期，目前临床对此病的具体病因尚未达成一致，认为可能与遗传、环境、寄生虫、饮食习惯、生活方式和消化系统疾病等相关，随疾病进展可能出现腹泻、便秘、血便、黏液便等非特异性表现[8-10]。

目前，结直肠癌患者多给予手术联合术后化疗治疗，但长期化疗易引起强烈的不良反应，部分患者由于耐受性较差而导致过度治疗，促进疾病进展[11]。细胞免疫治疗是在免疫学的基础上发展、成熟的，其通过增强自身免疫细胞的活性，增强人体免疫细胞的功能，达到抑制和杀伤肿瘤细胞的目的[12-13]。贝伐珠单抗是常用的靶向治疗药物，可与血管内皮生长因子结合，减弱与血管内皮细胞表面受体的结合，抑制内皮细胞的有丝分裂[14-15]。本研究显示靶向治疗可明显提高结直肠癌的治疗效果，这可能是因为贝伐珠单抗可以促进血管肿瘤细胞恢复正常，降低血管肿瘤细胞的血管通透性与组织间的压力，更利于药物进入肿瘤细胞，从而提高药物浓度，抑制肿瘤细胞生长，增强疗效。

研究显示，CEA、CA19-9、CA72-4 是临床常见的肿瘤标志物，其在恶性肿瘤患者体内表达水平与病情进展密切相关[16]。CEA 广泛存在于内胚叶起源的消化系统肿瘤中，首先提取于结肠腺癌组织，可作为结直肠癌的特异性肿瘤标志物；CA19-9作为消化系统肿瘤相关抗原，其表达与肿瘤细胞的生物学行为呈正相关；CA72-4 是一种黏液蛋白类CEA，具有光谱性；上述指标在结直肠癌患者血清中表达水平明显高于健康体检者[17-18]。本研究结果显示，靶向治疗有助于降低结直肠癌患者血清肿瘤标志物水平，其原因可能为靶向治疗能更有效地抑制肿瘤细胞增殖，而免疫治疗虽然可以有效控制肿瘤进展，但还需与其他治疗手段相结合才能达到提高治疗效果的目的。研究显示，恶性肿瘤细胞会对患者自身的免疫功能造成损伤，且患者对肿瘤细胞的抵抗作用受多种因素影响，使肿瘤复发的主要途径为血行转移[19-20]。贝伐珠单抗靶向治疗能够较好地抑制肿瘤细胞的血行转移，抑制肿瘤新生血管生成，发挥抗肿瘤作用，有助于提高患者的生活质量[21-23]。本研究结果显示，贝伐珠单抗治疗结直肠癌的效果较好，可降低不良反应发生率、复发率和转移率，对改善患者的预后有积极作用，降低血管可逆性再生的发生风险。但本研究纳入的样本量较小、研究对象单一、病例来源受地域限制，故在今后研究中需增加样本量、纳入多中心研究对象并扩大病例来源，以证实本研究结果的准确性。

综上所述，靶向治疗可明显提高结直肠癌的临床疗效，改善免疫功能和生活质量，降低肿瘤标志物水平和不良反应发生率。