头孢他啶-阿维巴坦治疗肾移植术后碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌感染的临床疗效分析

张 飞， 廖贵益

肾移植受者术后因免疫抑制等因素极易发生耐药细菌感染，是影响肾移植受者术后生存的重要因素[1]。近年来，随着碳青霉烯类抗生素的广泛使用，临床上耐碳青霉烯类菌株感染越来越常见。其中，耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌（CRKP）已成为肾移植术后感染最常见的病原体之一[2]。如何治疗器官移植术后CRKP感染成为临床迫切需要解决的问题，目前尚无明确的治疗方案。头孢他啶-阿维巴坦的上市为CRKP感染提供了一种新的治疗方案。

头孢他啶-阿维巴坦是由第三代头孢菌素与新型β内酰胺酶抑制剂组成的一种复方制剂，2015年2月在美国上市，并于2019年5月21日获得我国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于治疗复杂性腹腔和尿路感染、医院获得性肺炎和呼吸机相关性肺炎，以及在治疗方案选择有限的成人患者中治疗对头孢他啶-阿维巴坦敏感的肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌和铜绿假单胞菌等革兰阴性菌引起的感染[3-5]。有关头孢他啶-阿维巴坦在治疗肾移植术后CRKP感染仅见于少数病例报道，在肾移植受者中使用头孢他啶-阿维巴坦的临床实践经验有限，因此，本文分析安徽医科大学第一附属医院接受头孢他啶-阿维巴坦治疗的肾移植受者感染的临床特点及治疗效果，以期为移植科医师临床治疗提供参考。

1 材料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2019年6月—2021年5月在本院肾移植中心行肾移植术后发生CRKP感染接受头孢他啶-阿维巴坦治疗≥72 h的19例移植受者的临床资料。

感染者均为首次肾脏移植。原发病包括慢性肾小球肾炎13例、高血压肾病2例、糖尿病肾病2例、其他类型肾病2例。术前群体反应性抗体（panel reactive antibody，PRA）均为阴性，淋巴细胞毒交叉配型试验均＜10%。

1.2 相关定义

感染性并发症定义为肾移植术后受者的各类标本（气道分泌物、血液、尿液、腹腔引流液）中细菌、真菌、病毒培养阳性，排除污染标本，结合临床诊断感染。感染开始日期被定义为标本首次培养阳性时的采集日期。临床治愈定义为在头孢他啶-阿维巴坦治疗结束后感染的患者所有体征和症状消失并存活。微生物学治愈定义为在头孢他啶-阿维巴坦治疗结束后标本培养阴性（在没有重复样本的患者中，临床治愈也被认为是微生物学治愈）[6]。联合治疗定义为含有头孢他啶-阿维巴坦的治疗方案加入其他具有体外抗菌活性或抗耐药菌的抗菌药物（≥72 h）。挽救性治疗定义为在一线治疗方案临床和/或微生物学失败后，或由于出现严重不良反应而无法继续先前治疗时给予的抗生素治疗[7]。复发定义为在住院期间，原感染已被归类为临床治愈 （有或没有微生物学确认）的患者出现第二次微生物学记录的CRKP感染[8]。

1.3 免疫抑制方案及抗菌药物使用

全部感染者围手术期均接受三联免疫抑制剂方案（他克莫司或环孢素+泼尼松+吗替麦考酚酯），部分患者加用抗胸腺细胞球蛋白（ATG）进行诱导。头孢他啶-阿维巴坦的标准剂量为头孢他啶2.0 g和阿维巴坦0.5 g，每8小时静脉滴注1次，每次静脉滴注超过2 h。依据制造商的建议根据肾功能调整用法用量[7]。

1.4 研究内容

术后常规对患者气道分泌物、腹腔引流液、血液、中段尿等标本进行细菌及真菌培养，感染开始时的病情严重程度使用急性生理与慢性健康评分Ⅱ（APACHEⅡ）[9]和序贯器官衰竭评估（SOFA）[10]表示，收集术后接受头孢他啶-阿维巴坦治疗≥72 h患者的一般特征及临床、微生物学资料，评估头孢他啶-阿维巴坦治疗结束后的临床治愈、微生物学治愈和全因住院死亡率，分析临床和微生物学治愈与失败患者间临床特点的差异。

1.5 统计学方法

采用SPSS 25.0软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，非正态分布的计量资料以中位数（M）和四分位数（P25，P75）表示，独立样本t检验和Mann-WhitneyU检验分别用于比较正态分布和非正态分布的连续变量。分类数据用频数分布表示，组间比较采用卡方检验或Fisher精确检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者一般特征及临床资料

共纳入患者19例，患者的人口学和临床特征见表1。男12例、女7例，平均年龄（38.2±10.2）岁，平均BMI为（21.0±3.2）kg/m2，感染开始当天平均SOFA评分为3.8分，平均APACHEⅡ评分为8.9分，19例患者中最常见的感染类型为手术部位感染（15例），其次为血流感染（10例）、肺部感染（8例）和尿路感染（4例）。感染开始至接受头孢他啶-阿维巴坦治疗前的中位治疗时间为5.0 d。

表1 肾移植术后19例接受头孢他啶-阿维巴坦治疗CRKP感染患者的临床特点Table 1 Clinical characteristics of 19 patients treated with ceftazidime-avibactam for carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae infection after kidney transplantation

2.2 头孢他啶-阿维巴坦治疗特点

19例患者平均头孢他啶-阿维巴坦治疗天数为12.3 d。其中11例接受了头孢他啶-阿维巴坦单一治疗，8例接受了联合治疗。联合的药物分别为美罗培南（5例）、亚胺培南-西司他丁（2例）、替加环素（1例）。7例患者在感染开始时即使用头孢他啶-阿维巴坦；另外12例患者为挽救性治疗，此前一线抗菌药物方案以替加环素联合碳青霉烯类药物为主，其中11例患者因感染的症状或体征持续存在而接受头孢他啶-阿维巴坦挽救性治疗，1例患者因使用替加环素出现可能药物相关的急性胰腺炎而使用头孢他啶-阿维巴坦。

2.3 头孢他啶-阿维巴坦治疗效果

11例患者和12例患者分别在头孢他啶-阿维巴坦治疗结束时达到了临床治愈和微生物学治愈，分别为57.9%和63.2%，有3例患者在头孢他啶-阿维巴坦治疗达到临床治愈后出现了复发，复发率为3/11（27.3%），住院期间死亡2例（全因住院死亡率为10.5%），其中1例达到了微生物学治愈后因非感染性并发症（急性脑梗死）死亡；1例患者因严重感染而行移植肾切除；11例接受头孢他啶-阿维巴坦单一治疗的患者中有8例达到了临床治愈和微生物学治愈，8例接受头孢他啶-阿维巴坦联合治疗的患者中有4例达到了微生物学治愈，3例达到了临床治愈。肺炎患者的临床和微生物学治愈率均为25.0%；菌血症的临床和微生物学治愈率分别为30.0%和40.0%；尿路感染的临床和微生物学治愈率均为50.0%；手术部位感染的临床和微生物学治愈率分别为66.7%和73.3%。19例患者在头孢他啶-阿维巴坦治疗结束后均未出现不良反应及耐头孢他啶-阿维巴坦菌株。见表2。

2.4 临床和微生物学治疗成功与失败患者的临床特点

SOFA评分、菌血症、肺炎、感染开始至接受头孢他啶-阿维巴坦治疗的时间和头孢他啶-阿维巴坦作为挽救性治疗在临床治愈与失败患者间的差异具有统计学意义（P＜0.05）。菌血症、肺炎、头孢他啶-阿维巴坦作为挽救性治疗在微生物学治愈与失败患者间的差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表2。由于样本数量较少，本研究未对相关变量进行单变量和多变量分析。

表2 临床治愈和微生物学治愈与临床治疗失败和微生物学治疗失败患者的特征比较Table 2 Clinical characteristics compared between clinically and microbiologically cured patients and clinically and microbiologically failed patients

3 讨论

肺炎克雷伯菌是医院感染重要的致病菌之一，近年来，随着碳青霉烯类药物的广泛应用，耐碳青霉烯类肠杆菌目细菌（CRE）的检出率明显增加，其中CRKP尤为突出[11]。2017年CHINET数据显示，2015—2017年肺炎克雷伯菌对亚胺培南和美罗培南的耐药率分别由3.0%和2.9%升至20.9%和24.0%[12]。在实体器官移植受者中，由于身体功能状态差、经常需要抗菌治疗、多次住院和免疫抑制使得这些群体具有更高的感染CRKP风险[13-14]，据报道，实体器官移植受者中感染CRKP的病死率可高达43%，与未感染CRKP的受者相比，死亡率高出约3～5倍[15]。

CRKP耐药最主要的机制被认为是产生碳青霉烯酶，在中国，CRKP分离株主要（70%）产生KPC碳青霉烯酶，特别是KPC-2[16-17]，碳青霉烯酶能分解包括碳青霉烯类抗生素在内的几乎所有β内酰胺类抗生素，使得肾移植术后CRKP感染治疗成为十分棘手的问题。阿维巴坦作为一种新型的β内酰胺酶抑制剂，可防止许多酶对头孢他啶的水解，包括A类[超广谱β内酰胺酶（ESBL）及KPC酶]、C类（主要为Amp C酶）和部分D类[如苯唑西林酶（OXA）-48]β内酰胺酶，从而恢复其对产这些酶细菌的活性，但对B类金属β内酰胺酶无抑制作用[18-19]，头孢他啶-阿维巴坦为CRKP感染的治疗提供了一种新的选择。

本研究中，头孢他啶-阿维巴坦治疗结束时19例患者的临床治愈率和微生物学治愈率为57.9%和63.2%，全因住院死亡率为10.5%。与以往的报告一致，一项对60例接受头孢他啶-阿维巴坦治疗的CRE （83%为CRKP）感染患者的临床结果进行评估的多中心研究中，分别有65%和53%的患者在头孢他啶-阿维巴坦治疗结束时获得了微生物学治愈和临床治愈，全因住院死亡率为32%[20]；一项单中心病例研究，38例CRE（89%为CRKP）感染患者接受头孢他啶-阿维巴坦治疗结束时，68.4%和63.1%的患者达到了临床治愈和微生物学治愈，全因住院死亡率为39.5%[21]。与上述两项研究相比，本中心临床治愈率和微生物学治愈率与其类似，但全因住院死亡率差异较大，可能是因为其感染类型主要为菌血症，病情较重，而我们中心最常见的感染部位为手术部位，这可能是导致死亡率差异较大的原因之一。

研究发现，菌血症、肺炎和接受头孢他啶-阿维巴坦进行挽救性治疗与临床治疗失败和微生物学治疗失败相关，Tumbarello等[22]在使用头孢他啶-阿维巴坦治疗CRKP感染患者的回顾性分析中，同样发现了肺炎和菌血症患者临床治愈率和微生物学治愈率较低。在感染开始就使用头孢他啶-阿维巴坦作为初始治疗的患者中观察到了较好的临床治愈和微生物学治愈率，然而在Castón等[23]的研究中头孢他啶-阿维巴坦作为初始治疗与挽救治疗14 d的临床治愈率和微生物学治愈率并没有差别，这可能是随访时间不同而导致了结果差异。临床治疗失败的患者在感染开始时具有较高的SOFA评分，这与Shields等[24]研究的结果一致，SOFA评分与结果之间的关联表明，宿主因素可能对结果有重要的影响。临床治疗失败患者的感染开始至接受头孢他啶-阿维巴坦治疗的时间较临床治疗成功患者显著延长，Temkin等[21]发现延迟开始使用头孢他啶-阿维巴坦治疗与较差的临床结果有关，这表明在接受头孢他啶-阿维巴坦治疗之前，使用其他抗生素方案可能会降低患者被治愈的可能性。联合治疗在本研究中并没有观察到与临床治愈和微生物学治愈之间的联系，与以往回顾性队列研究中的发现一致[20-21，24-25]。

本研究有几个局限性，首先是单中心回顾性研究，而且患者人数少；其次，由于未设对照组无法获知头孢他啶-阿维巴坦方案的疗效是否比其他方案更好；最后，小样本量无法确定临床治愈、微生物学治愈的重要预测因素。

综上所述，本研究是目前头孢他啶-阿维巴坦治疗肾移植术后CRKP感染病例数最多的一项单中心回顾性研究，对头孢他啶-阿维巴坦在治疗肾移植术后CRKP感染的有效性和局限性提供了新的见解，头孢他啶-阿维巴坦为治疗选择极其有限的肾移植术后CRKP感染显示了有希望的临床结果。