120例骨髓增生异常综合征去甲基化治疗临床分析

张同豹

北京燕化医院血液科，北京 102500

骨髓增生异常综合征（Myelodysplastic syndrome,MDS） 属于造血干/祖细胞获得性克隆性疾病，在病情发生以及发展期间伴有三系血细胞发育异常，又将其称之为病态造血，进行性、难治性外周血细胞减少，骨髓无效性造血，具有向急性髓系白血病（acute myelodysplasticleukemia，AML）转化的高危险性[1]。MDS 患者自然病程与预后之间存在较大的差异性，在治疗期间需要遵循个体化原则，根据MDS 患者预后效果进行分组，此外以患者年龄、合并症、体能状况以及治疗依从性为依据展开综合分析，选择针对性治疗方案[2]。近年研究资料表明，分析MDS 疾病发生和发展的主要因素在于表观遗传学改变，特别是DNA 甲基化异常[3]。选择应用去甲基化药物进行治疗有利于恢复肿瘤抑制基因功能，进行MDS 疾病进展的逆转，这是目前MDS 治疗的主要方法[4]。为 此，本文选 择2017年6月—2021年6月北京 燕化医院确诊为骨髓增生异常综合征患者120例为研究对象，旨在分析地西他滨与阿扎胞苷在骨髓增生异常综合去甲基化治疗中所取得的效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取本院确诊为120例骨髓增生异常综合征患者为研究对象，遵照随机数表法分为地西他滨组、阿扎胞苷组，各60例。地西他滨组中男52例，女8例；年龄56~79岁，平均（67.89±2.84）岁；病程1~8个月，平均（4.29±1.57）个月。阿扎胞苷组中男48例，女12例；年龄54~84岁，平均（67.42±2.94）岁；病程1~7个月，平均（4.17±1.66）个月。两组一般资料对比，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经过医院医学伦理委员会予以审核、批准。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①所有病例资料完整，随访资料齐全；②研究对象临床症状、体征与中华医学会血液学分会通过的2019年版《骨髓增生异常综合征中国诊断与治疗指南》的诊断标准相符合[5]；③所选对象至少接受治疗6个疗程；④患者、家属知晓研究内容，且均已自愿签署知情同意书。

排除标准：①入院时接受造血干细胞移植或者采取细胞毒性化疗者；②表现为先天性或者遗传性血液疾病、凝血功能障碍、病毒感染者；③病情加重（转化为白血病）者；④对于研究期间所用药物过敏者；⑤表现为慢性病性贫血；⑥存在慢性肝病以及慢性肾功能不全或者伴随发生脏器功能障碍者；⑦患有严重心脑血管疾病以及相关并发症者；⑧存在意识障碍、精神类疾病、视听障碍者；⑨研究期间治疗依从性较差者；⑩临床资料缺失者；研究中途退出者。

1.3 方法

两组患者在入院以后根据病情[血红蛋白（haemoglobin, Hb）<60 g/L,血小板计数（Platelet count, PLT）<20×109/L]采取对症支持治疗措施，治疗措施包含红细胞悬液输注、血小板输注，合并感染时采取抗感染以及抗真菌药物治疗。所选患者均予以常规心电图、血、尿常规检查以及肝肾功能结束以后展开上述治疗措施。

地西他滨组根据病情（Hb<60 g/L,PLT<20×109/L）于对症支持治疗措施后予以注射用地西他滨（晴维可，国药准字H20 120066；规格：25 mg），用药剂量为20 mg/m2，用药方式为静脉滴注，d1~d5，连续用药28 d 为1个疗程。阿扎胞苷组患者于用药期间注射用阿扎胞苷（维达莎，进口注册证号H20 170238；规格：100 mg），用药剂量为75 mg/m2，静脉滴注，d1~d7，连续用药28 d 为1个疗程。两组患者于治疗期间均连续用药6个疗程。于6个疗程后检查患者实际情况，如果血液、骨髓学检查结果未见明显变化则终止治疗；若有效可继续治疗。于患者治疗期间依照其实际情况，采取抗感染、成分输血等对症支持治疗措施，如果患者在治疗期间出现不良反应立即评估处理，根据病情严重程度决定是否继续治疗。

1.4 观察指标

（1）临床治疗有效率：在患者采取治疗措施以后以《MDS 国际工作组疗效标准》[6-7]的评价标准为依据，将治疗效果划分为4个等级，完全缓解（CR）：采取骨髓检查后所得结果为原始细胞比例≤5%，且所有细胞系成熟正常；外周血检验结果为Hb≥110 g/L，ANC≥1.0×109/L，PLT≥100×109/L；部分缓解（PR）：评定标准为患者治疗后其他条件达到完全缓解标准：骨髓原始细胞和治疗前比较至少减少50%，但仍达到>5%，于治疗期间不考虑骨髓细胞增生程度、形态学；疾病稳定（SD）：即患者采取治疗措施以后未达到部分缓解最低标准，但至少8 周以上无疾病进展；疾病进展（PD）：原始细胞增加≥50%，出现下列任何1 项：ANC 或PLT 较最佳缓解/疗效时下降≥50%，Hb 下降≥20 g/L 依赖输血。血液学改善（hematologic improvement，HI）：以患者血液学检查结果和输血情况为依据评价血液学改善情况[8]。总有效率（ORR）=（CR例数+PR例数+HI例数）/60×100.00%。

（2）不良反应发生情况：统计分析两组患者用药以后不良反应发生概率。①血小板减少：0 级即患者血小板数值正常；Ⅰ级患者血小板计数为5~10 万，无出血倾向，可以不予治疗；Ⅱ级患者血小板计数为3~5 万，存在出血倾向，不可进行任何手术；Ⅲ级患者血小板重度减少，血小板计数为2~3 万，出血倾向增加；Ⅳ级患者血小板计数<1 万，大部分患者存在皮肤以及黏膜出血症状，可能发生脑出血等危及生命的出血现象。②红细胞减少：0 级为血红蛋白为>10.9 g/dl、Ⅰ级血红蛋白10.0~10.9 g/dl、Ⅱ级血红蛋白8.0~9.9 g/dl、Ⅲ级血红蛋白6.5~7.9 g/dl、Ⅳ级血红蛋白<6.5 g/dl。③肺部感染：0 级患者未见感染发生；Ⅰ级表现为轻度感染；Ⅱ级为中度感染；Ⅲ级严重感染；Ⅳ级表现为严重感染，甚至会危及生命安全。④中性粒细胞绝对值减少：0 级中性粒细胞为>2×109/L、Ⅰ级中性粒细胞为1.5~1.9×109/L、Ⅱ级中性粒细胞为1.0~1.4×109/L、Ⅲ级中性粒细胞为0.5~0.9×109/L、Ⅳ级中性粒细胞为<0.5×109/L。⑤骨髓抑制：0 级为患者外周白细胞、血小板以及血红蛋白数值正常；Ⅰ级患者白细胞于3 000~4 000/mL，血红蛋白为95~100 g/L，血小板在7.5~10 万/mL；Ⅱ级骨髓抑制为患者白细胞于2 000~3 000/mL 之间，血红蛋白在80~95 g/L 之间，血小板在5~7.5 万/mL；Ⅲ级白细胞在1 000~2 000/mL之间，血红蛋白在65~80 g/L之间，血小板在2.5~5万/mL；Ⅳ级白细胞在0~1 000/mL 之间，血红蛋白<65 g/L，血小板<2.5 万/mL。⑥消化道反应：0 级为患者无恶心、呕吐、腹泻等相关症状；Ⅰ级患者食欲正常，呕吐发生频率为1 次/24 h，大便次数增加2~3 次/d；Ⅱ级为患者食欲下降，呕吐发生频率为2~5 次/24 h，大便增加为4~6 次/d；Ⅲ级为患者无法进食，呕吐发生频率为6~10次/24 h，大便频率为7~9次/d；Ⅳ级患者呕吐发生率10 次/d 以上，大便频率增加至>10 次/d。

（3）外周血细胞计数：统计分析地西他滨组、阿扎胞苷组患者治疗前后白细胞计数（White blood cell,WBC）、Hb、PLT 等指标数值变化情况。

1.5 统计方法

采用SPSS 24.0 统计学软件处理数据，计量资料符合正态分布，以（xˉ±s）表示，组间差异比较采用t检验；计数资料以频数和百分比（%）表示，组间差异比较采用χ2检验，等级资料采用秩和检验。P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗有效率比较

地西他滨组临床治疗有效率68.33%高于阿扎胞苷组临床治疗有效率40.00%，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

表1 两组患者治疗有效率比较Table 1 Comparison of treatment effectiveness between the two groups of patients

2.2 两组患者不良反应严重程度比较

两组骨髓抑制和血小板减少的不良反应严重程度对比差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

表2 两组患者不良反应严重程度对比（n）Table 2 Comparison of adverse reaction severity between the two groups of patients（n）

续表2Continued table 2

续表2Continued table 2

2.3 两组患者外周血细胞计数对比

治疗前，两组外周血细胞计数等相关指标数值对比差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，地西他滨、阿扎胞苷组外周血细胞计数等相关数值对比差异有统计学意义（P<0.05），见表3。

表3 两组患者外周血细胞计数对比(±s)Table 3 Comparison of peripheral blood cell count between the two groups of patients(±s)

表3 两组患者外周血细胞计数对比(±s)Table 3 Comparison of peripheral blood cell count between the two groups of patients(±s)

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3 讨论

骨髓增生异常综合征的临床特征主要表现为一系、二系或全血细胞减少，病态造血，属于克隆性造血干细胞疾病，在病情发展期间具有向急性髓系白血病转化的高风险，导致骨髓中粒细胞以及外周血发生异常增生，会导致患者出现感染、发热、出血以及贫血等相关临床症状，甚至会造成患者死亡[9]。目前，骨髓增生异常综合征的病因不够明确，此类疾病缺乏疗效确切的药物治疗措施，唯一治愈方式为异体造血干细胞移植[10]。因骨髓增生异常综合征发病群体大多为老年人，采取异体造血干细胞移植的耐受性不够，大多数患者不适合采取异基因造血干细胞移植治疗，还需选择表观遗传学改变治疗[11]。分析骨髓增生异常综合征的发病机制可能与DNA 高甲基化及抑癌基因失去作用具有密切联系，DNA 去甲基化治疗属于目前治疗的新靶点[12]。

本次研究结果证实，两组不良反应严重程度差异有统计学意义（P<0.05）。治疗前，地西他滨组、阿扎胞苷组外周血细胞计数等相关指标数值对比差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，地西他滨组、阿扎胞苷组外周血细胞计数等相关数值对比差异有统计学意义（P<0.05）。地西他滨组临床治疗有效率68.33%高于阿扎胞苷组40.00%（P<0.05），本研究与卢玉华等[13]的研究中地西他滨组总有效率（OR）63.33%，明显高于地西他滨组30.00%（P<0.05）。分析原因如下：临床研究治疗证实，高危MDS 患者进展为急性白血病的风险性比较高，该类疾病发病机制复杂，针对该类疾病主要采取化疗、支持治疗以期延长患者生存时间。近年来，越来越多的研究资料证实，在MDS发生、进展以及向白血病转化中高度甲基化均发挥了重要作用，应用去甲基化药物展开针对性治疗有利于提高患者预后效果[14-15]。地西他滨、阿扎胞苷均属于近几年于MDS临床治疗期间被美国食品和药物管理局批准应用的去甲基化药物，两者药物对MDS均具有明确效果[16]。但国内对于两种药物的疗效、安全性差异依然无明确定论[17]。

综上所述，骨髓增生异常综合征治疗期间采取去甲基化治疗具有肯定的临床治疗效果，但是在用药期间增加了骨髓抑制发生风险性。在本次对照研究期间，所选样本量比较小，在安全性病理研究方面于后续研究期间还需进一步分析其相关影响因素，采取全面的改善措施。