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基于国家专利数据库探讨中药复方治疗高脂血症的用药规律

2022-08-20于宗良刘龙涛

海南医学院学报 2022年15期
关键词:证候肝肾丹参

赵 冉,于宗良,刘龙涛,吴 敏

(1. 北京中医药大学研究生学院,北京 100029;2. 中国中医科学院西苑医院心内科,北京 100091;3. 中国中医科学院广安门医院综合科,北京 100053)

高脂血症是指由于体内脂质代谢紊乱,导致血脂浓度超过正常水平的一种病理状态,其特点是血浆中总胆固醇和(或)甘油三酯升高,伴有或不伴有高密度脂蛋白胆固醇下降和(或)低密度脂蛋白胆固醇升高。近几年来,随着经济社会发展和生活水平提高,中国血脂异常的人群不断增加,患病率逐年上升,据《中国居民营养与慢性病状况报告》显示,我国成人高脂血症总体患病率为40.40%,其中以低密度脂蛋白胆固醇血症患病率最高(33.9%),高甘油三酯血症次之(13.1%)[1]。高脂血症是动脉粥样硬化形成的主要危险因素,直接导致当前心血管疾病的流行[2]。目前对于高脂血症的治疗,他汀类药物在临床中应用最广泛[3],但由于其肝损害和横纹肌损伤等不良反应[4],严重影响疗效和依从性。研究表明中医中药、耳穴、艾灸与针刺等方法治疗高脂血症疗效显著[5-7],多种中药复方已被证实具有很好的调脂效果,并获得国家专利,如化浊调脂方、调脂饮、健脾泄浊汤等[8-10]。本研究通过挖掘国家专利数据库中调治高脂血症中药复方数据,分析其用药和配伍规律,为临床治疗高脂血症及中药新药研发提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

在国家知识产权局-中国专利公布公告网(http://epub.sipo.gov.cn),进入“高级查询”页面,在专利类型栏同时选取“发明授权”及“发明公布”,分别在文本栏的“名称”中输入“高脂血症and 中药”、“高脂血症and 中成药”、“高脂血症and 草药”、“高脂血症and 方剂”、“高甘油三酯血症and 中药”、“高甘油三酯血症and 中成药”、“高甘油三酯血症and 方剂”、“高甘油三酯血症and 草药”、“高胆固醇血症and 中药”、“高胆固醇血症and 中成药”、“高胆固醇血症and 方剂”、“高胆固醇血症and 草药”、“低高密度脂蛋白血症and 中药”、“低高密度脂蛋白血症and 中成药”、“低高密度脂蛋白血症and 方剂”、“低高密度脂蛋白血症and 草药”进行检索,对检索结果进行合并、筛选后得到最终数据。检索时间范围限制在建库至2021 年3 月10 日。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准:(1)国家专利数据库中公布的国内调治高脂血症的内服方式或内服与外服方式相结合的专利项目中内服方式的中药复方专利,剂型不限;(2)国家专利数据库调治高脂血症含中药提取物的专利;(3)专利项目名称未明确说明或不含“高脂血症”字样,但专利详情页中说明调治高脂血症的专利。

排除标准:(1)非调治高脂血症的专利;(2)调治高脂血症的外用专利复方;(3)中西药物混合应用的专利复方;(4)食品、饮品、保健品类专利。

1.3 数据规范及处理

根据2020 年版《中国药典》[11]对录入中药的名称进行规范化处理,如“仙灵脾”规范为“淫羊藿”、“草决明”规范为“决明子”等。对于未明确具体炮制方法的专利复方,则按原数据录入,如“大黄”。对于包含丸、散、膏、丹等剂型的专利复方,拆解为具体药物,如“挂金散”拆解为“鸡内金、青黛、薄荷、白芷、蒲黄、冰片、甘草、鹿角炭、挂金灯子”。若专利复方含有中药提取物,则转换为对应的中药。药物组成相同而剂型、制备方法不同的专利复方仅记录1 次。根据《中华人民共和国国家标准·中医临床诊疗术语证候部分》[12]、《血脂异常中西医结合诊疗专家共识》(2017 版)(专家共识)[13]对复方中证候分型和证候名称进行规范化处理。

1.4 数据录入与提取

将筛选出的专利复方由双人双机各自分别录入中医传承辅助平台(V2.5)和Microsoft Excel 2010 软件中,录入完成后相互校对,确保2 次录入结果一致率≥97%。对Microsoft Excel 2010 软件中的中药复方数据进行二值化处理,即该药物出现记为1,不出现则为0。

1.5 数据分析

本研究主要运用中医传承辅助平台(V2.5)、IBM SPSS Statistics 20 和 IBM SPSS Modeler18.2.2 对专利复方数据进行分析。运用中医传承辅助平台(V2.5)进行中医证候、药物频次、药性统计,得到主治证候、高频药物、四气、五味、归经数据,运用IBM SPSS Statistics 20 软件进行高频药物聚类分析,得到同质性高的同一类别的药物。最后基于Apiori 算法,运用IBM SPSS Modeler 18.2.2 分别进行药物二阶、三阶关联规则分析(设置最低支持度为10%,最小置信度为70%,最大前项数为2),并进行可视化web 展示。

2 结果

2.1 专利公布情况分析

通过检索数据库,获得专利项目共326 项,排除单纯外治复方7 项、中西药物混合应用复方7 项、组成成分重复复方28 项,纳入符合标准的有效专利284 项,专利公布时间跨度为27 年(1994 年9 月~2020 年12 月)。符合标准的中药复方专利公布项数与时间关系如图1 实线所示,趋势线如图1 虚线所示,可见,调治高脂血症专利药物的研发总体呈上升趋势,这可能与发病率不断升高有关。

图1 1994 年-2020年治疗高脂血症中药复方专利公布情况Fig 1 Patent publication of traditional Chinese medicine compound for hyperlipidemia from 1994 to 2020

2.2 主治证候分析

参照专家共识[13],将284 项专利主治证候分为11 种,包括复合证型4 种:痰浊内阻证、肝肾阴虚证、气滞血瘀证和脾虚湿盛证;单证型7 种:血瘀证、气滞证、痰浊证、寒凝证、气虚证、阳虚证、阴虚证。排名前5 位的证型为肝肾阴虚证(26.06%)、血瘀证(25.35%)、痰浊内阻证(17.25%)、气滞血瘀证(10.21%)、脾虚湿盛证(8.10%),见表1。

表1 284 项调治高脂血症中药专利复方主治证候Tab 1 284 patents of traditional Chinese medicine for hyperlipidemia

2.3 用药频次分析

284 项专利共涉及中药577 味,纳入单项专利最多44 味,最少2 味,用药频次总计3 353 次,平均每项复方含有中药11.81 味。其中使用频次≥15 次的药物共44 味,占总使用频次的50.04%。使用频次及频率排在前10 位的药物是山楂、丹参、泽泻、决明子、何首乌、甘草、茯苓、陈皮、芍药、大黄,详见表2。对频次≥15 次的药物进行功效类别分析,发现各中药类别使用频率排名前3 位的为补虚药、活血药和清热药,见表3。

表2 284 项调治高脂血症中药复方专利高频药物(≥15 次)Tab2 284 patents of traditional Chinese medicine compound for hyperlipidemia

表3 高频药物功效类别分析(频次≥15)Tab 3 Analysis of efficacy categories of high frequency drugs

2.4 药物四气五味及归经分析

根据专利复方中577 味药物的主要性味归经分类,依次对四气、五味以及归经进行分析。

结果显示,专利复方所含中药的药性共涉及温、微温、寒、微寒、平、凉、热5 类,按频次由高到低排序分别为温性786 次,寒性757 次,平性539 次,凉性230 次,微温166 次,微寒93 次,热性17 次,主要以温性、寒性药物为主,平性、凉性等药物次之,见图2。

图2 专利复方中药四气频次雷达图Fig 2 Radar chart of four nature of drugs frequency of patent compound Chinese Medicine

纳入专利复方所用中药的药味共涉及甘、微甘、苦、微苦、辛、咸、酸、涩6 类,按频次由高到低排序分别为甘味1 239 次,苦味1 047 次,辛味791 次,微苦277 次,酸味253 次,微甘251 次,咸味220 次,涩味99 次,主要以甘、苦、辛味药物为主,见图3。

图3 专利复方中药五味频次雷达图Fig 3 Frequency radar chart of patent compound five flavors of traditional Chinese medicine

所用中药归经共涉及12 经,按频次由高到低排序分别为肝经1 475 次,脾经1 071 次,胃经883 次,肺经790 次,肾经718 次,心经647 次,大肠经373次,胆经255 次,膀胱经203 次,心包经165 次,小肠经48 次,三焦经18 次,多归以肝、脾二经为主,胃、肺、肾经等次之,见图4。

图4 专利复方中药归经分析Fig 4 Meridian attribution analysis of patent compound Chinese Medicine

2.5 聚类分析

运用IBM SPSS Statistics 20 软件中的组间联接聚类算法,对上述44 味高频药物进行聚类分析,根据结果,可将中药组合分为7 类:第1 类:茯苓、半夏、白术、柴胡、红花、桃仁、茵陈、郁金、陈皮、枳壳、大黄,第2 类:川芎、水蛭、人参,第3 类:杜仲、女贞子、姜黄,第4 类:山楂、泽泻、决明子、何首乌、丹参、桑寄生、薏苡仁、山药、黄芪、苍术,第5 类:枸杞子、黄精、葛根,第6 类:荷叶、绞股蓝,第7 类:生地、麦冬、芍药、当归。见图5。

图5 药物聚类分析树状图Fig 5 Dendrogram of drug cluster analysis

2.6 关联规则分析

将44 味高频药物导入IBM SPSS Modeler 18.2.2 软件中,基于Apriori 算法对高频核心药物进行关联规则分析,设定支持度≥10%,置信度≥70%,提升度>1,得出中药专利复方治疗高脂血症在组方配伍时同时出现且频率较高的药对、药组。关联规则结果以“后项→前项”展示,按支持度由高到低排序。

设定最大前项数为1,进行中药专利复方治疗高脂血症药物关联二阶分析,得到关联规则5 条,详见表4。结果显示二阶关联规则中支持度最高的为山楂- 丹参,支持度为34.507%,置信度为71.429%。

表4 中药专利复方治疗高脂血症药物关联二阶分析表Tab 4 Second order analysis table of drug association rules of traditional Chinese medicine patent compound in the treatment of hyperlipidemia

设定最大前项数为2,进行中药专利复方治疗高脂血症药物关联三阶分析,得到关联规则12 条,见表5。结果显示三阶关联规则中支持度最高的为丹参-何首乌-山楂,支持度为18.310%,置信度为71.154%。

表5 中药专利复方治疗高脂血症药物关联三阶分析表Tab 5 Third order analysis table of drug association rules of traditional Chinese medicine patent compound in the treatment of hyperlipidemia

根据数据挖掘结果,绘制高频药物关联规则web 可视化布局图。通过线条粗细来表示药物配伍关系的强弱,线条越粗,药物之间的配伍关系越强。结果显示,强配伍关系为山楂-泽泻-丹参,见图6。

图6 高频药物关联规则web 可视化布局图Fig 6 Web visualization layout of high frequency drug association rules

3 讨论

高脂血症主要包括高胆固醇血症、高甘油三酯血症、混合型高脂血症和低高密度脂蛋白血症4 种类型[13]。现代医学以改善生活方式和药物治疗为主[1]。祖国医学认为,高脂血症归属于中医学“痰饮”、“肥胖”、“血瘀”、“湿”、“眩晕”等范畴,发病原因多与年龄、情志、饮食等致病因素密切相关。祖国医学认为多种原因导致肝、脾、肾三脏功能失调、痰瘀痹阻是血脂异常发病的根本病机[14]。《血脂异常中西医结合诊疗专家共识》(2017 版)中指出高脂血症主要分为痰浊内阻证、肝肾阴虚证、气滞血瘀证、脾虚湿盛证4 种复合证型和血瘀证、气滞证、痰浊证、寒凝证、气虚证、阳虚证、阴虚证7 种单证型。通过证候分析可知排名前3 位的证候分别为肝肾阴虚证、血瘀证、痰浊内阻证,治疗高脂血症应以补益肝肾、活血化瘀、化痰去湿为法。

本研究共纳入284 项专利,涉及577 味药物。通过用药频次分析共得出44 味高频核心药物,其中使用频率排在前5 位的中药分别是:山楂、丹参、泽泻、决明子、何首乌。《本草纲目》中记载山楂:“化饮食、消肉积、癥瘕、痰饮、痞满吞酸、滞血痛胀”,常用于治疗油腻肉积所致的食积停滞及血瘀经闭等诸证。药理研究证实,山楂含有黄酮类化合物是降低血脂的主要成分,其作用机制与调节血脂水平,提高抗氧化作用以及增强内皮功能有关[15]。《神农本草经》中记载丹参:“主心腹邪气,肠鸣,幽幽如走水,寒热积聚,破癥,除瘕,止烦满,益气”,常用于血虚气滞诸证。药理研究证实:丹参可以通过扩张冠脉和外周血管、调节血液流变学以及抗血小板聚集等作用改善高血脂血症的状态[16]。泽泻具有利水渗湿,泄热,化浊降脂的功效,用于治疗小便不利,水肿胀满,泄泻尿少,痰饮眩晕,热淋涩痛等证。药理研究表明泽泻通过改善肝脏对脂肪的代谢并抑制氧化应激,来实现其降脂作用[17]。决明子具有润肠通便、清肝明目功效。《神农本草经》中记载“能治诸眼疾,久服益精光”。药理研究证实:决明子中的蒽醌苷元可调控脂代谢相关基因转录表达,抑制细胞内胆固醇合成,增加脂质排泄及减少外源性脂质吸收,从而降低血脂水平[18]。且通过防止机体过氧化,还可抗衰老和增强记忆力[19]。生首乌具有解毒、消痈、截疟、润肠通便等功效,制首乌具有补肝肾、益精血、乌须发、强筋骨、化浊降脂之功效。药理研究证实:何首乌多糖可通过对脂肪酶的抑制作用,来降低血浆中胆固醇水平[20]。

根据高频药物类别分析,结果显示占据前3 类的是补虚药、活血药和清热药,这与高频核心药物使用频数前5 位药物分布一致。其中补虚药使用频次497 次,占构成比的14.82%,活血化瘀药使用频次为321 次,占构成比的9.57%,清热药使用频次为208 次,占构成比的6.2%。从补虚药物组类中得出,高脂血症治疗专利复方中以滋阴药、补气药和补血药为主,客观的反映出补虚药在高脂血症治疗专利复方中的重要性。由此可知,现代医学研究者在治疗高脂血症的专利复方中,常以补虚药为主,活血化瘀药和清热药为辅。

根据用药四气统计显示,温性药物最多,寒性药物次之,指出治疗高脂血症寒温并用的用药特点。五味统计显示,甘、苦、辛3 种性味名列前茅,其中甘能补、能缓,苦能燥、能泄,苦能躁、能泻、能坚,辛能行、能散,这与专利主治中医证型排名前几位的肝肾阴虚证、血瘀证、痰浊内阻证相对应。而在药物归经方面,以归肝、脾二经为主,说明专利复方治疗高脂血症多从肝、脾两脏入手,常以滋补肝肾、健脾化痰,理气化浊为法。

根据高频药物聚类分析共得出7 个聚类组合,聚1 类:茯苓、半夏、白术、柴胡、红花、桃仁、茵陈、郁金、陈皮、枳壳、大黄,药物组合以活血化瘀药为主,理气药、化痰药、利水渗湿药、泻下药、利湿退黄药为辅,多为药性竣猛之药。从这类药物组合来看,可视为血府逐瘀汤与二陈汤化裁而来,其功擅活血化瘀,燥湿化痰,适用于高脂血症中血瘀与痰浊内阻者。聚7 类:生地、麦冬、芍药、当归,药物组合为滋阴药与补血药两大类,多为补益肝肾精血之品。四味药物相互配伍组合,可视为补益肝肾经典方一贯煎化裁而来,其功擅滋养肝肾,疏肝理气,尤擅治疗高脂血症中肝肾阴虚者。由此得出治疗高脂血症的专利复方尤注重活血化瘀、燥湿化痰和补益肝肾。

基于药物二阶关联规则分析,结果显示每条关联规则都以山楂为主,配伍丹参、决明子、泽泻、荷叶和茵陈,值得关注的是支持度最高的药对:山楂-丹参(34.507%)。山楂配伍丹参,既可消食化浊,又增强活血化瘀之力。药理研究证实,二者联用具有明显的降血脂作用,同时效果较单味药更为显著。本研究进一步对高频核心药物进行三阶关联规则分析,得出支持度最高的药物组合为丹参-何首乌-山楂,由此更加体现出山楂和丹参两位中药在专利复方治疗高脂血症中的绝对地位,同时配以清热解毒、补肝肾、益精血何首乌,在活血化浊的基础上,又增补益之效,充分体现出现代医家创新性治疗高脂血症多善活血化浊、滋补肝肾。

本研究通过数据挖掘的方法对国家专利数据库中调治高脂血症专利复方的用药规律进行深入总结分析,结果显示:治疗高脂血症的专利复方主治证候以肝肾阴虚证、血瘀证、痰浊内阻证为主,用药规律多以补益肝肾、活血化瘀、化痰去湿为法,同时药物选择多以补虚药为主,辅以活血化瘀药和清热药,这与高脂血症的主要治法相吻合,也为临床辨证施治提供强有力的指导。由于高脂血症在古代医籍中没有直接记载相应的病名,故本研究共纳入专利复方284 首,系统挖掘地挖掘了现代医家创新性治疗高脂血症的用药规律,结果具有一定的实际意义,也为中药新药的研发提供强有力的证据支持。

作者贡献度说明:

赵冉:研究设计,研究实施(数据收集、处理与挖掘),论文撰写;于宗良研究实施(数据收集、处理与挖掘);刘龙涛:数据评估;吴敏:研究设计,审校。

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