阿托品对右美托咪定用于小儿术前镇静有效剂量的影响

周少武 刘克超 朱敏敏

各右美托咪定厂家的说明书均缺乏小儿的具体用药资料和相关数据,但右美托咪定具有无色无味,能镇痛、镇静、抗焦虑,对呼吸、循环影响小等优势,在国内外关于小儿领域中的应用已有很多的报道,包括药理作用、药代动力学、给药途径、有效剂量、临床应用、不良反应等［1-5］。在测定小容量分次含服右美托咪定用于小儿术前镇静的有效剂量［6］、观察其有效性和依从性［7］的过程中,发现部分患儿心率减慢［8］,为预防这一不良反应,采用服药前肌内注射阿托品0.02 mg/kg,结果发现肌内注射阿托品后,原测定的有效剂量使患儿镇静不足,为了解决这一问题,重新测定肌内注射阿托品后小容量分次含服右美托咪定用于小儿术前镇静的有效剂量,发现其有效剂量有增加的趋势,现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 经医院伦理委员会批准,选择武汉科技大学附属孝感市中心医院2020 年10 月～2021 年9 月拟行全身麻醉腹腔镜腹股沟斜疝疝囊高位结扎术的患儿60 例,其中男43 例,女17 例；年龄10 个月～6 岁,体重9～21 kg,美国麻醉医师协会(ASA)分级Ⅰ～Ⅱ级,所有患儿一般情况良好,生长发育正常。按数字随机法分为A 组和B 组,每组30 例。A 组男22 例、女8 例,平均年龄(4.81±1.36)岁,平均体质量指数(21.39±1.45)kg/m2；B 组男21 例、女9 例,平均年龄(5.12±1.49)岁,平均体质量指数(22.17±1.16)kg/m2。两组一般资料比较差异无统计学意义(P＞0.05),具有可比性。已告知患儿家属此研究的目的、意义、安全性,并鉴字。

1.2 麻醉方法 两组患儿常规术前准备,手术前1 h 患儿及家属进入等待区,并备好监护、应急抢救措施。A 组患儿服药前5 min 肌内注射阿托品0.02 mg/kg,B 组患儿按体重肌内注射等容量的生理盐水。两组患儿服药方法相同：右美托咪定注射液(商品名：科舒宁,湖南科伦制药有限公司,国药准字H20183149,规格：2 ml∶200 μg)不稀释,用1ml注射器抽取,每0.1 ml 含右美托咪定10 μg,根据患儿体重计算出右美托咪定的含服剂量(μg/kg),按此剂量分次给药,0.1 ml/次,用注射器滴入彩色塑料小匙中,由患儿的家属喂药,间隔3 min 喂1 次,＜0.1 ml 按一次给药,直至把药液喂完。右美托咪定的初始剂量为2 μg/kg,根据改良序贯法进行剂量调整,剂量梯度为0.25 μg/kg,如上一例患儿镇静效果满意,下一例患儿剂量降低0.25 μg/kg,如效果不满意,则增加0.25 μg/kg,重复此过程至第7 个交换点(效果由不满意转为满意)为止,根据观察结果确定样本量。给药后密切观察两组患儿的血压、心率、呼吸、血氧饱和度,以便发生情况及时处理。

1.3 观察指标及判定标准 观察分析两组患儿的一般情况及镇静效果,采用回归分析法计算出右美托咪定有效镇静的ED50、ED95及相应的95%CI。镇静效果根据小儿入室时镇静程度进行分级：A 级：入室时哭闹挣扎；B 级：入室时清醒安静；C 级：入室时嗜睡；D 级：入室时昏睡。A、B级为镇静不满意,C、D级为镇静满意。两组镇静效果评级方法一致。

1.4 统计学方法 采用SPSS20.0 统计学软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差()表示,采用t检验；计数资料以率(%)表示,采用χ2检验。P＜0.05 表示差异具有统计学意义。采用概率单位回归分析法计算两组右美托咪定的ED50、ED95及相应的95%CI。采用Microsoft Excel 2016 软件绘制两组序贯试验图及剂量-效应关系曲线图。

2 结果

2.1 一般情况 A 组1 例哭闹拒绝服药,1 例呕吐,实际参与例数28 例。B 组1 例哭闹拒绝服药,2 例呕吐,实际参与例数27 例。除B 组6 例发生心动过缓外,两组其余患儿生命体征均平稳。

2.2 右美托咪定的ED50和ED95A 组患儿镇静效果达C、D 级13 例,达A、B 级15 例；B 组患儿镇静效果达C、D 级13 例,达A、B 级14 例。两组序贯试验图见图1。A 组右美托咪定小容量分次含服镇静的ED50为3.112 μg/kg［95%CI=(2.987,3.365)］；ED95为3.424 μg/kg［95%CI=(3.217,3.775)］。B 组右美托咪定小容量分次含服镇静的ED50为2.289 μg/kg［95%CI=(2.169,2.431)］；ED95为2.558 μg/kg［95%CI=(2.469,3.286)］。A 组有效镇静剂量大于B 组。两组有效镇静剂量-效应曲线图见图2。

图1 两组右美托咪定有效镇静效果序贯图

图2 两组右美托咪定有效镇静剂量-效应曲线图

3 讨论

右美托咪定无臭、无味、无刺激,适用于小儿口内含服或滴鼻给药。但小儿用药在其说明书范围之外。药物说明书经常滞后于临床实践,临床药物治疗中超说明书用药普遍存在,儿科超说明书用药可达50%～90%,特别是新生儿、早产儿用药无法获得充分的循证医学证据,因而更易出现超说明书用药。药物说明书是临床医师处方时的依据,但由于在临床应用中医师不断积累药物新经验,拓展了药物的使用途径,且根据不同人群精准了药物的使用剂量。麻醉药物对处于生长发育过程中的儿童药代药效学并不一致,导致了其用药的特殊性,人群和药物临床试验之间的矛盾,使药物说明书在儿童麻醉用药方面普遍滞后,事实上小儿麻醉医师经常被动的、无意识的超说明书用药。麻醉科医师超说明书用药往往为了满足临床需求,且通常基于大量的观察、实践、研究以及文献的总结。目前右美托咪定用于小儿监护室镇静、无创检查镇静、预防小儿谵妄、小儿术前滴鼻或口服给药镇静等［9-11］。

右美托咪定具有良好的镇静、镇痛、抗焦虑作用,其小儿临床应用范围越来越广,除了术前抗焦虑作用外,还可用于区域阻滞、儿科重症监护病房机械通气的镇静、辅助检查如CT、超声、磁共振成像(MRI)检查时的镇静等［12,13］,其在小儿心脏手应用术中也有明显优势［14,15］。右美托咪定用于小儿不良反应的研究也越来越多,其药物的相互作用也有报道［16-18］,阿托品能使右美托咪定用于小儿术前镇静的有效剂量增加可能也是药物之间的一种相互作用。

在测定小容量分次含服右美托咪定用于小儿术前镇静的有效剂量及观察其有效性、依从性的过程中,发现部分小儿心率减慢,为了预防这一不良反应,有效的应对方法是镇静前肌内注射阿托品。但在肌内注射阿托品后,发现部分患儿镇静不足,有效剂量有增大的趋势。经重新测定肌内注射阿托品后的有效剂量,发现其明显增加。右美托咪定是选择性α2-肾上腺素受体激动剂,可选择性激动突触前α2-肾上腺素受体,其镇静、抗焦虑的作用主要是通过调节神经递质抑制交感神经的活性［19-21］。阿托品为M 受体阻滞剂,通过抑制神经递质去甲肾上腺素的释放,表现为增加交感神经的活性。阿托品根据剂量的大小有兴奋或抑制中枢神经系统的作用。阿托品增加交感神经的活性,减弱了右美托咪定抵抗交感神经活性的作用,这可能是肌内注射阿托品后右美托咪定有效剂量增大的原因。

综上所述,右美托咪定对小儿是说明书外用药,其给药方法、途径、剂量、不良反应、预防措施等都在不停的研究、探索、积累、总结中。小容量分次含服右美托咪定用于小儿术前镇静有较高的依从性和有效性,阿托品可预防心率减慢的不良反应,但增加了小容量分次含服右美托咪定用于小儿术前镇静的有效剂量。