复合益生菌对非透析慢性肾脏病患者微炎症状态及肾功能的影响

管红斌 吕路 何凯平

最近国内外流行病学调查结果表明,我国慢性肾脏 病(chronic kidney disease,CKD)发病率逐年升高,已达10.8%,患病例数约1.32 亿［1］,国外已达8%～16%［2,3］,已成为中国乃至世界范围内威胁人类生命健康的重要公共卫生问题。CKD 如未能得到及时有效的治疗将持续进行性发展至终末期肾病(end-stage renal disease,ESRD),需长期肾脏替代治疗,对个人、家庭及社会造成了巨大的经济负担。目前CKD 患者普遍存在微炎症状态,肠道菌群失调是导致CKD 微炎症状态的重要原因［4］,肠道菌群失调可通过炎症反应促进CKD的进展,通过补充益生菌可能成为预防和治疗CKD 的新靶点。目前已研究发现益生菌可改善CKD 透析患者的微炎症状态［5］,而有关复合益生菌对非透析CKD 患者微炎症状态及肾功能的影响鲜有报道。本研究以本院肾内科门诊收治的非透析CKD 患者为研究对象,探讨外源性补充复合益生菌对非透析CKD 患者微炎症状态及肾功能的影响,报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2020 年1 月～2021 年12 月广东药科大学附属第一医院肾内科门诊的58 例非透析CKD患者作为研究对象,其中男32 例,女26 例,年龄36～76 岁。纳入标准：①所有入选患者符合2013 年版改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)指南的诊断标准［6］；②根据慢性肾脏病流行病合作工作组(CKD-EPI)(SCr)公式估算肾小球滤过率(eGFR)［7］,CKD 处于3 期。排除标准：①eGFR＜30 ml/(min×1.73 m2)；②近期发生微生物感染；③近期使用抗生素、激素及免疫抑制剂；④近期发生导致CKD 急性加重情况,如恶性高血压、急性心力衰竭、恶性心律失常、外伤、出血、脱水等；⑤风湿病、肿瘤。采用随机数字表法将患者分为对照组和益生菌组,每组29 例。两组患者的年龄、性别、体质量指数(BMI)、CKD 年限、原发病等一般资料比较差异均无统计学意义(P＞0.05),具有可比性。见表1。

表1 两组患者一般资料比较(,n)

表1 两组患者一般资料比较(,n)

注：两组比较,P＞0.05

1.2 治疗方法

1.2.1 对照组 给予CKD 基础治疗24 周,主要包括：①优质低蛋白饮食配合复方α-酮酸口服；②纠正贫血；③降糖,使用胰岛素,糖化血红蛋白控制在＜7.0 mmol/L；④降压,使用阿利沙坦酯片120 mg/次,2 周后如能耐受增加至240 mg/次、1 次/d 空腹口服,必要时合用美托洛尔或氨氯地平,血压控制目标在＜120/80 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。

1.2.2 观察组 在对照组基础上给予复合益生菌治疗24 周,包括双歧杆菌乳杆菌三联活菌片(商品名：金双歧片,内蒙古双奇药业股份有限公司,国药准字S19980004,规格：0.5 g×24 片)2.0 g/次,3 次/d 口服；复方嗜酸乳酸杆菌片(商品名：益君康片,通化金马药业集团股份有限公司,国药准字H10940114,规格0.5 g×24 片)1.0 g/次,3 次/d 口服。

1.3 观察指标 比较两组患者治疗前后微炎症指标及肾功能指标。观察两组微炎症状态变化,分别于治疗前后采集患者空腹静脉血,检测hs-CRP、IL-6、SAA水平,使用原装试剂及采用全自动生化分析仪检测hs-CRP 水平,采用全自动电化学发光仪检测IL-6 水平,采用免疫法检测SAA 水平。观察两组肾功能变化,分别于治疗前后采集患者空腹静脉血,检测SCr、BUN水平,采用全自动生化分析仪检测SCr、BUN 水平。观察两组患者不良反应发生情况,包括恶心、腹胀等消化道症状。

1.4 统计学方法 采用SPSS22.0 统计学软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差()表示,采用t检验；计数资料以率(%)表示,采用χ2检验。P＜0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后微炎症指标比较 治疗前,两组患者的hs-CRP、IL-6、SAA 水平比较差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗后,两组患者hs-CRP、IL-6、SAA 水平均低于治疗前,且益生菌组hs-CRP、IL-6、SAA 水平均低于对照组,差异均有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗前后微炎症指标比较()

表2 两组患者治疗前后微炎症指标比较()

注：与本组治疗前比较,aP＜0.05；与对照组治疗后比较,bP＜0.05

2.2 两组患者治疗前后肾功能指标比较 治疗前,两组患者的SCr、BUN 水平比较差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗后,对照组患者SCr、BUN 水平均低于治疗前,但差异均无统计学意义(P＞0.05)；治疗后,益生菌组患者SCr、BUN 水平均低于本组治疗前和对照组治疗后,差异均有统计学意义(P＜0.05)。见表3。

表3 两组患者治疗前后肾功能指标比较()

表3 两组患者治疗前后肾功能指标比较()

注：与本组治疗前比较,aP＜0.05；与对照组治疗后比较,bP＜0.05

2.3 两组患者不良反应发生情况比较 益生菌组发生恶心、腹胀各1 例,不良反应发生率为6.90%；对照组发生恶心1 例,不良反应发生率为3.45%；两组不良反应发生率比较差异无统计学意义(χ2=0.3515,P＞0.05)。

3 讨论

近年来研究表明［8］,CKD患者普遍存在微炎症状态,是指患者存在由非病原微生物引起的持续低水平炎症状态,表现为全身循环中炎性标志蛋白(如hs-CRP)和炎性细胞因子(如IL-6)升高,但没有全身或局部病原微生物感染的临床征象,其实质是免疫性炎症［9］。持续未控制的微炎症可促进CKD 进展及导致CKD 严重并发症,与全因死亡及心脑血管事件密切相关。CKD 患者体内微炎症状态的原因比较复杂,目前肠-肾轴理论的相关研究［10］认为,CKD 患者存在明显肠道微生态失衡,肠道菌群失调导致的肠道内毒素或(和)细菌异位是CKD 患者微炎症产生的重要原因之一,同时CKD 患者由于限钾限磷饮食、合并代谢性酸中毒、使用铁剂、肠排毒药物、抗生素药物等均可导致肠屏障功能破坏及肠道菌群失调,进一步加重微炎症的发生［11,12］。基于菌群失调的治疗策略为防治CKD 进展提供了新方法及新靶点,通过纠正肠道菌群紊乱有可能延缓CKD 进展。

目前评价CKD 患者体内微炎症状态的传统指标有CRP、hs-CRP、IL-6、SAA 等［13］,其中CRP 是炎症刺激下由肝脏产生的一种急性时相蛋白,hs-CRP 比C 反应蛋白(CRP)能更早更好反应CKD 患者存在的微炎症状态。Tsirpanlis 等［14］研究认为,血清CRP＞8 mg/L但不超过10～15 mg/L 可作为微炎症状态的标志。IL-6是单核巨噬细胞或成纤维细胞等产生的促炎性细胞因子,可刺激肝细胞合成急性时相蛋白,催化和放大炎性反应及其毒性作用,同时也是与肾小球疾病关系最密切的一种炎性细胞因子,可导致肾小球系膜细胞增殖、硬化及肾脏疾病恶化。SAA 是一种比CRP 更敏感的的急性时相反应物,研究［15］发现血清SAA 水平在慢性肾衰早期即明显升高,比正常人群高。本研究以hs-CRP、IL-6、SAA 为微炎症检测指标,发现两组各项指标均升高,说明3 期CKD 患者体内存在微炎症状态。

益生菌主要由长型双歧杆菌或复方乳酸杆菌等组成,益生菌的摄入可在肠内发酵产生短链脂肪酸(short-chain fatty acids,SCFAs),SCFAs 可作为结肠上皮细胞的主要能量来源,对于维持肠道功能及黏膜屏障的完整性发挥重要作用。现已有研究表明,SCFAs 可通过降低炎症因子、上调抗炎因子表达［16］及抑制核转录因子(NF-κB)信号通路［17,18］而发挥抗炎作用。此外,SCFAs 可通过减少过氧化氢自由基的产生来减少炎症级联反应,从而减轻肾脏炎症和纤维化［19］。目前已研究发现,益生菌可改善晚期CKD 透析患者的微炎症状态,但对早中期CKD 炎症及肾功能影响尚不清楚。Wang 等［20］的研究发现透析患者应用益生菌可增加抗炎因子白介素-10 水平及降低血清中内毒素、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)含量。尚邦娟等［21］的随机临床研究证实,口服益生菌制剂可减轻CKD 患者的全身炎症反应及血清CRP 水平。肖晓芬等［22］研究证实,血液透析患者在基础诊疗方案不变情况下加服益生菌可降低血清CRP、IL-6、TNF-α 水平。Salmean 等［23］的研究发现,CKD 患者使用微生态制剂治疗可降低BUN 水平以及延缓eGFR 下降速度。有研究［24］指出,由肠-肾轴介导的肠道菌群失调单靠补充单一益生菌难以纠正肠道菌群紊乱及恢复肠道正常微环境。因此,本研究对58 例非透析CKD 病例进行随机对照观察,益生菌组予以口服复合益生菌,包括长型双歧杆菌(每片含长型双歧杆菌≥0.5×107CFU)、嗜热链球菌和保加利亚乳杆菌(每片均≥0.5×106CFU)及复方嗜酸乳酸杆菌(每片含嗜酸乳酸杆菌0.5×107CFU),以弥补单一益生菌群的局限。本研究发现,益生菌组治疗后hs-CRP、IL-6、SAA、SCr、BUN 水平均明显低于本组治疗前及对照组治疗后,差异有统计学意义(P＜0.05)。说明外源性补充复合益生菌可以降低CKD 患者体内的炎症因子水平,改善微炎症状态及肾功能,且无明显不良反应。

综上所述,非透析CKD 患者体内存在微炎症状态,通过外源性补充复合益生菌可改善非透析CKD 患者体内微炎症状态及肾功能。但是本研究样本量较小,观察时间较短,随访时间不长,未进行肠道菌群、短链脂肪酸及毒素指标监测,需在未来的研究工作中进一步完善。此外,益生菌长期使用的安全性及对CKD 患者远期预后仍缺乏系统研究,还需要更多大样本、更长时间的临床随机对照研究验证。