超重/肥胖血液病患者异基因造血干细胞移植期间身体成分研究

周慧，凌晨洁，薛胜利，杨晶*

超重/肥胖是指机体总脂肪和/或局部脂肪含量增多及分布异常。随着人们生活水平的不断提高，超重/肥胖人口占比也不断增加，超重/肥胖已成为一种全球性的“流行病”。世界卫生组织（WHO）报告指出，2016年全球成年人中有42%的人超重/肥胖［1］，2020年的《中国居民营养与慢性病状况报告》显示，我国有超过一半的成年人超重/肥胖［2］。近年来，异基因造血干细胞移植已广泛应用于各种血液病的治疗，而随着超重/肥胖人群数量的增加，相应的接受造血干细胞移植的超重/肥胖血液病患者也越来越多。有报道指出，在接受造血干细胞移植的患者中，超重、肥胖患者占比较高，分别达48%、67%［3］。研究报道，移植前较高的体质量和体质指数（BMI）水平与较差的预后相关［4］，肥胖是移植后患者死亡的独立危险因素［5］。既往认为，超重/肥胖患者因体质量基数较大，营养储备较好，因此，研究人员较少关注到这类患者在移植前后的身体成分变化。然而有研究提示，在白血病的治疗过程中，骨骼肌减少、体脂率增加的现象很常见［6］。肥胖患者肌肉减少在多种肿瘤中均与并发症的发生和较高的死亡率独立相关［7］。然而，肥胖患者的肌肉量减少在一定程度上是隐性的，不能通过低BMI来识别［8］。近年来，国内外的指南将身体成分分析作为诊断肌肉减少的检测方法之一［9-10］。因此，本文拟通过身体成分分析的检测方法，探索异基因造血干细胞移植过程中超重/肥胖血液病患者肌肉、脂肪等的变化特点，为其移植期间的营养干预提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2018年11月至2021年3月于苏州大学附属第一医院接受异基因造血干细胞移植的血液病患者212例为研究对象。纳入标准：（1）符合《内科学》［11］对血液病的诊断，有异基因造血干细胞移植适应证［12］；（2）年龄≥18岁；（3）BMI≥18.5 kg/m2。排除标准：（1）治疗前合并对研究结果可能造成偏差的疾病，如消化系统功能障碍、肝功能衰竭、肾衰竭、心功能衰竭、严重感染等；（2）合并精神障碍，不能配合医护及研究人员进行检测及治疗；（3）治疗过程中出现严重并发症；（4）体内有心脏起搏器、支架等金属物，不能完成身体成分检测。本研究已通过苏州大学附属第一医院伦理委员会批准（2019伦研批第060号），并已取得患者的知情同意。

1.2 研究方法 本研究为前瞻性队列研究。收集患者基线资料，包括个人信息（性别、年龄等）和临床资料〔疾病类型、预处理方案、人类白细胞抗原（HLA）配型等〕。分别在入仓时（预处理前1 d）、预处理后（移植前1 d）和出仓时（移植后14 d）评估患者身体成分和糖脂代谢相关指标，这三次的评估分别对应患者治疗期间的三个重要的时间节点：拟进行预处理、准备进行移植和移植后一般造血重建时间。

1.2.1 身高和体质量测量 患者于清晨、空腹、排空二便后，着轻薄衣物、脱去鞋子在身高体质量仪上进行测量，连续测量3次，取平均值并计算BMI=体质量/身高2（kg/m2）。根据我国成年人BMI分级标准［13］将患者分为 BMI正常组 137例（BMI：18.5～23.9 kg/m2），超重/肥胖组75例（BMI≥24.0 kg/m2）。

1.2.2 身体成分测量 采用多频生物电阻抗法，使用人体成分分析仪（InbodyS10），在清晨、空腹状态下对患者进行身体成分测量，检查指标包括去脂体质量、骨骼肌质量、体脂肪、体脂百分比、内脏脂肪面积等。并计算去脂体质指数（Fat-free Mass Index，FFMI）=去脂体质量/身高2（kg/m2）。低FFMI的判断标准［14］：女性 ＜15 kg/m2，男性 ＜17 kg/m2。

1.2.3 糖脂代谢相关指标检测 采集患者空腹静脉血，使用自动化生化分析仪（雅培c16000）测定血清中葡萄糖、总胆固醇、低密度脂蛋白、三酰甘油水平。根据《内科学》［11］，糖脂代谢相关指标异常标准：空腹血糖＞6.1 mmol/L，总胆固醇≥5.2 mmol/L，低密度脂蛋白≥3.4 mmol/L，三酰甘油≥1.7 mmol/L。

1.3 统计学方法 采用SPSS 26.0软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以（±s）表示，两组间比较采用两独立样本t检验，组内身体成分在三个时间点的比较采用重复测量方差分析，组内身体成分在两个时间点的比较采用配对样本t检验；不符合正态分布的计量资料以中位数M（P25，P75）表示，组间比较采用秩和检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验，组内趋势性分析采用趋势χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者基线资料比较 本研究共纳入进行异基因造血干细胞移植的血液病患者212例，其中男137例，女75例；中位年龄为38.5（26.0，48.0）岁。两组患者性别、年龄、疾病类型、预处理方案、HLA配型比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 异基因造血干细胞移植患者的基线资料比较Table 1 Baseline data of hematologic disease patients with allogeneic hematopoietic stem cell transplantation

2.2 超重/肥胖患者异基因造血干细胞移植期间身体成分比较 通过测量入仓时、预处理后和出仓时的身体成分，比较超重/肥胖患者在异基因造血干细胞移植期间的身体成分变化。结果显示，入仓时、预处理后和出仓时超重/肥胖患者体质量、去脂体质量、骨骼肌质量、BMI、FFMI、体脂百分比、内脏脂肪面积比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。与入仓时相比，预处理后、出仓时体质量（t=8.085、14.271，P＜0.001）、去脂体质量（t=4.985、12.344，P＜0.001）、骨骼肌质 量（t=7.396、14.119，P＜0.001）、BMI（t=7.965、14.610，P＜0.001）、FFMI（t=4.985、12.344，P＜0.001）均下降，差异有统计学意义；与预处理后相比，出仓时体质量（t=9.980，P＜0.001）、去脂体质量（t=8.049，P＜0.001）、 骨骼 肌质 量（t=8.649，P＜0.001）、BMI（t=9.734，P＜0.001）、FFMI（t=8.049，P＜0.001）均下降，而体脂百分比（t=-3.041，P=0.003）升高，差异有统计学意义；体脂百分比、内脏脂肪面积在预处理后无显著变化，但在出仓时高于入仓时，差异有统计学意义（t=-3.258、-2.478，P＜0.05）。入仓时、预处理后和出仓时超重/肥胖患者体脂肪比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表 2。

表2 超重/肥胖患者异基因造血干细胞移植期间身体成分比较（±s，n=75）Table 2 Changes of body composition in overweight/obese hematologic disease patients during hematopoietic stem cell transplantation

表2 超重/肥胖患者异基因造血干细胞移植期间身体成分比较（±s，n=75）Table 2 Changes of body composition in overweight/obese hematologic disease patients during hematopoietic stem cell transplantation

注：FFMI=去脂体质指数；a表示与入仓时比较P＜0.05，b表示与预处理后比较P＜0.05

时间 体质量（kg） 去脂体质量（kg） 骨骼肌质量（kg） BMI（kg/m2）入仓时 75.22±9.60 53.63±8.53 29.68±5.06 26.20±1.81预处理后 73.69±9.28a 52.50±7.97a 28.69±4.74a 25.67±1.78a出仓时 70.77±9.20ab 49.66±7.93ab 26.92±4.69ab 24.67±1.95ab F值 141.724 88.322 118.196 141.384 P 值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001时间 FFMI（kg/m2） 体脂肪（kg） 体脂百分比（%） 内脏脂肪面积（cm2）入仓时 18.64±1.88 21.60±6.37 28.68±7.52 92.48±39.78预处理后 18.27±1.75a 21.18±6.39 28.65±7.38 96.09±41.87出仓时 17.27±1.80ab 21.13±5.85 29.83±7.23ab 98.90±39.98a F值 86.639 1.351 7.173 3.391 P值 ＜0.001 0.262 0.001 0.036

超重/肥胖患者在入仓时、预处理后和出仓时低FFMI的发生率分别为6.7%（5/75）、16.0%（12/75）、38.7%（29/75），出仓时明显高于入仓时，差异有统计学意义（χ2趋势=21.907，P＜0.05）。

2.3 两组患者异基因造血干细胞移植期间身体成分变化值百分比比较 与BMI正常组相比，超重/肥胖组患者移植期间体质量、去脂体质量、骨骼肌质量、BMI和FFMI变化值百分比下降较多，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组患者异基因造血干细胞移植期间体脂肪、体脂百分比、内脏脂肪面积变化值百分比比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3 两组患者异基因造血干细胞移植期间身体成分变化值百分比比较（±s，%）Table 3 Comparison of body composition changes between overweight/obese group and normal weight group during hematopoietic stem cell transplantation

表3 两组患者异基因造血干细胞移植期间身体成分变化值百分比比较（±s，%）Table 3 Comparison of body composition changes between overweight/obese group and normal weight group during hematopoietic stem cell transplantation

注：数据为变化值与基线值的百分比；a表示出仓时与入仓时比较P＜0.05

组别 例数 体质量 去脂体质量 骨骼肌质量 B M I F F M I 体脂肪 体脂百分比 内脏脂肪面积B M I正常组 1 3 7 -4.8 2±3.7 8 a -4.5 7±5.6 2 a -6.0 4±6.1 8 a -4.8 1±3.8 0 a -4.5 4±5.5 9 a -2.3 3±2 2.2 a 2.5 3±2 2.9 3 2 4.2 5±1 2 2.1 7超重 /肥胖组 7 5 -5.8 9±3.3 7 a -7.2 9±4.9 1 a -9.2 1±5.4 2 a -5.8 5±3.4 0 a -7.2 7±4.9 1 a 0.1 3±1 8.1 9 6.3 9±1 9.5 7 a 1 0.8 5±2 5.9 3 a t值 2.0 6 2 3.5 2 5 3.7 2 8 1.9 8 4 3.5 4 5 -0.8 6 8 -1.2 9 1 0.9 3 7 P 值 0.0 4 0 0.0 0 1 ＜0.0 0 1 0.0 4 9 ＜0.0 0 1 0.3 8 6 0.1 9 8 0.3 5 0

2.4 两组患者异基因造血干细胞移植期间糖脂代谢异常发生率比较 两组患者出仓时空腹血糖异常、高胆固醇血症发生率比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）；两组患者出仓时其他糖脂代谢异常发生率及其余时期糖脂代谢异常发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表4。

3 讨论

在接受造血干细胞移植的患者中，肥胖对预后的不良影响被多次报道。有研究表明，肥胖会增加急性移植物抗宿主病的发生率［15］，影响移植后患者的生存时间、复发率和死亡率［16］。有研究表明，肥胖的肿瘤患者发生肌肉减少后更容易出现严重营养不良和较差的生活质量，并发现肥胖患者的肌少症与全因死亡率的不良预后显著相关［17］。因此本研究通过检测超重/肥胖血液病患者异基因造血干细胞移植前后的身体成分，分析其移植过程中肌肉、脂肪的变化情况以及糖脂代谢异常的发生率情况并给出相应建议，为异基因造血干细胞移植的超重/肥胖血液病患者早期进行营养干预提供参考。

超重/肥胖患者由于脂肪组织依赖的代谢紊乱，如氧化应激、炎症和胰岛素抵抗等的影响，可独立导致肌肉质量和功能的损失。在各种疾病条件下，肥胖患者的肌肉减少均被证明是并发症和死亡率的一个强大的独立危险因素［9］。另外肌少症也被报道与移植后较高的非复发死亡率相关［18］。本研究结果显示，与入仓时相比，超重/肥胖患者出仓时的体质量、肌肉量显著下降，低FFMI的发生率显著升高，与上述研究结果一致，提示超重/肥胖患者造血干细胞移植后出现肌肉减少的风险增加。分析体质量和肌肉量下降的主要原因为：（1）预处理相关药物的毒副反应引起消化道黏膜损伤，患者会出现口腔疼痛，进食后发生恶心、呕吐、腹泻等症状，导致进食量明显减少，消化吸收率下降，机体处于能量和蛋白质代谢的负平衡，从而使体内的骨骼肌蛋白质被大量消耗，引起体质量和骨骼肌质量的明显下降［19］；（2）移植相关的并发症及造血重建使得患者对能量和营养素的需求增加，进一步加剧了体质量和骨骼肌质量的下降；（3）患者较长时间的卧床及静态的生活方式会导致肌肉流失，躯体功能降低、虚弱会进一步加重营养不良。

本研究结果显示，异基因造血干细胞移植期间超重/肥胖患者的肌肉下降程度显著高于BMI正常患者。分析出现这种现象的可能原因是：（1）预处理及移植期间患者进食量普遍减少，而超重/肥胖患者由于身体基数大，能量和营养素需求高，因此，能量和蛋白质的需求相对更大，导致体内更多的骨骼肌蛋白质被调用；（2）超重/肥胖患者伴随的慢性低水平炎性反应和相关的脂毒性，在刺激骨骼肌蛋白质分解的同时抑制蛋白质合成［20］，也可能会导致超重/肥胖患者骨骼肌质量下降；（3）高剂量糖皮质激素的使用使骨骼肌分解代谢增加［21-22］，导致超重/肥胖患者肌肉蛋白质损耗增加。针对这种现象，建议为异基因造血干细胞移植的超重/肥胖患者制订进一步的营养干预方案，包括口腔护理、饮食宣教、高蛋白的营养补充剂，并让患者在身体允许的情况下适当地进行早期康复锻炼，如床上或床边活动等。

既往认为，伴随体质量下降，体脂百分比及内脏脂肪面积也会相应下降。但本研究结果显示，超重/肥胖患者在出仓时的体脂肪和入仓时相比下降并不显著，但因体质量、肌肉量下降明显，体脂百分比反而上升，内脏脂肪面积增加。可能原因是仓内治疗期间，患者的饮食摄入单一、以易消化的高碳水化合物饮食为主，而超重/肥胖患者往往伴有胰岛素抵抗，外周组织对葡萄糖的利用降低，会造成脂肪合成增加［23］。肥胖相关的胰岛素抵抗还会损伤脂肪酸氧化途径，降低脂肪的分解利用［24］；此外，治疗时使用的糖皮质激素也会促进脂肪合成，引起脂肪的堆积［25］。有研究表明，内脏脂肪堆积与移植后死亡率呈正相关，且内脏脂肪是独立于移植类型和年龄的死亡风险变量［26］。因此，需要重视超重/肥胖患者进行异基因造血干细胞移植后的这种变化，建议在移植期间给予低脂饮食，减少饱和脂肪酸的供给，并让患者适当地进行早期康复锻炼。

有研究指出，肥胖患者过量的脂肪与糖脂代谢异常显著相关［27］，而超重/肥胖患者面临的高代谢紊乱风险亦是影响预后的重要因素，移植后血糖升高与预后不良有关［28］，且是非复发死亡率高的独立预测因子［29］，高血脂也被报道与急性移植物抗宿主病的发生率有关［30］。本研究结果显示，超重/肥胖患者异基因造血干细胞移植后的糖脂代谢异常率较BMI正常组显著升高，与上述研究结果一致。因此，在实际营养干预时，需要兼顾到超重/肥胖患者的这种代谢变化，适当采用低脂、低升糖指数的营养支持方案，延缓血糖的上升速度，保证糖的氧化利用时间。

综上所述，超重/肥胖血液病患者在异基因造血干细胞移植期间肌肉相关的指标明显下降，而体脂百分比、内脏脂肪面积升高，且这类患者移植后的糖脂代谢异常率较BMI正常组显著升高，提示超重/肥胖患者移植后更容易出现肌肉减少及糖脂代谢紊乱。而肌肉减少与糖脂代谢异常均与不良预后有关，因此，建议异基因造血干细胞移植移植期间超重/肥胖患者采用低脂、高蛋白、低升糖指数的营养干预方案，可以延缓血糖的上升速度，保证糖的氧化利用时间，从而减少糖脂代谢异常的发生率；同时让患者进行早期康复锻炼，旨在减少异基因造血干细胞移植过程中肌肉的丢失。本研究未统计患者的预后及并发症发生情况，未来需要进行相关研究来明确超重/肥胖血液病患者在移植后肌肉、脂肪的变化与不良预后之间的具体关系，并给出营养干预的建议。

作者贡献：周慧、凌晨洁进行数据整理与论文撰写；薛胜利、杨晶负责设计方案、提供资金及论文审核；周慧负责最终版本的修订，对论文整体负责。

本文无利益冲突。