载药微球经导管肝动脉化疗栓塞术联合阿帕替尼治疗原发性肝癌患者的临床效果及对肝功能、血清甲胎蛋白、热激蛋白90α水平的影响

侯宇硕 熊向乐 吴永非

1 河南省汝阳县人民医院肿瘤内科，汝阳县 471200；2 河南省洛阳市中心医院肿瘤内科，洛阳市 471000

原发性肝癌(primary hepatic carcinoma, PHC)是常见的一种恶性肿瘤，患者发病初期临床症状不明显，确诊时大多已处于中晚期，错过了根治性手术治疗的最佳时间[1]。载药微球经导管肝动脉化疗栓塞术(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)是一种治疗肿瘤的新型介入方法，放化疗药物可直达病灶使局部药物浓度显著提高，在外周血药物浓度较低的情况下仍能有效地杀灭肿瘤细胞，从而减少不良反应的发生，相较于传统TACE疗法其疗效更佳[2]。阿帕替尼能够有效地降低血管内皮生长因子水平，抑制肿瘤血管生成，在晚期胃癌、食管癌、肝癌患者的治疗中已得到有效应用。本研究探讨载药微球TACE疗法联合阿帕替尼治疗PHC患者的临床效果及对患者肝功能、血清甲胎蛋白(alpha fetoprotein, AFP)、热激蛋白(heat shock protein, HSP)90α水平的影响，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年4月至2018年5月在汝阳县人民医院和洛阳市中心医院接受治疗的PHC患者82例为研究对象。纳入标准：(1)符合《原发性肝癌诊疗规范(2019年版)》[3]中PHC诊断标准，经肝脏穿刺确诊；(2)首次接受治疗；(3)患者自愿签署治疗研究知情同意书。排除标准：(1)继发性肝癌患者；(2)转移性肝癌患者；(3)伴发肾脏疾病、心脑血管疾病、肝性脑病、精神类疾病的患者；(4)存在介入治疗禁忌证、化疗禁忌证的患者；(5)卡氏评分<70分的患者；(6)合并其他恶性肿瘤的患者；(7)预计生存周期<3个月的患者。采用随机数字表法将患者分为常规组和观察组，每组41例。常规组患者中女性13例、男性28例；年龄43～67岁，平均(54.22±5.51)岁；其中有13例酒精性肝病病史、有7例丙型肝炎病史、有21例乙型肝炎病史；巴塞罗那临床肝癌分期B期31例、C期10例。观察组患者女性10例、男性31例；年龄45～66岁，平均(55.38±5.09)岁；其中有16例酒精性肝病病史、有4例丙型肝炎病史、有21例乙型肝炎病史；巴塞罗那临床肝癌分期B期28例、C期13例。两组患者的性别、年龄等一般资料比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。本研究经汝阳县人民医院和洛阳市中心医院医学伦理委员会审核批准。

1.2 方法

1.2.1 常规组 在给予营养支持、护肝、抗感染等常规治疗的基础上，采用载药微球TACE疗法治疗：局麻下采用改良Seldinger技术行经皮股动脉穿刺，选用5F RH导管或5FYashiro导管分别插管至肠系膜上动脉与肝固有动脉，注射非离子型对比剂碘海醇进行门静脉、肝动脉造影，造影图像3帧/s；确定肿瘤位置后通过微导管将载药微球(江苏苏州迦利生生物科技有限公司)注入肝癌组织供血动脉，中断肝癌组织血液供应，释放化疗药物攻击肿瘤。每月进行TACE疗法1次，共治疗3次。

1.2.2 观察组 在常规组患者治疗的基础上，给予阿帕替尼(江苏恒瑞医药股份有限公司)治疗。在进行载药微球TACE疗法后3 d开始，餐后30 min用温开水送服阿帕替尼，0.25 g/次，1次/d。若出现严重不良反应则减少剂量或停药，停药时间控制在1个月内，待不良反应减轻或消失后继续服药，直至最后1次载药微球TACE疗法前3 d。

1.3 观察指标

1.3.1 临床疗效 治疗3个月后参照文献[4]评估临床疗效：病灶完全消失，维持时间在4周以上为完全缓解；病灶长径、短径乘积下降>50%为部分缓解；病灶长径、短径乘积下降≤50%，或提高≤25%为稳定；病灶长径、短径乘积提高>25%，或产生新病灶为进展。疾病控制率=(部分缓解例数+完全缓解例数+稳定例数)/总例数×100%。

1.3.2 肝功能及血清学指标 治疗前、治疗3个月，分别抽取患者空腹静脉血5 mL，利用生化分析仪(日本日立株式会社，7600型)检测总胆红素(total bilirubin, TBIL)、血清ALT水平；采用电化学发光法检测血清AFP、HSP90α水平。

1.3.3 不良反应 比较两组患者治疗期间血压升高、声音嘶哑、手足综合征、心脏毒性、上消化道出血等不良反应的发生情况。

1.3.4 无进展生存期 疗程结束后随访患者24个月，比较两组患者的无进展生存期。

1.4 统计学处理 利用SPSS 22.0统计学软件分析数据，服从正态分布的计量资料以x±s表示，组间比较采用t检验，组内治疗前后比较采用配对t检验；不服从正态分布的计量资料以中位数(M)表示，组间比较采用Mann-Whitneyu检验；计数资料以%表示，组间比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者疾病控制率的比较 治疗3个月后，观察组患者的疾病控制率(100.00%)高于常规组(85.37%)(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者疾病控制率的比较 [n(%)]

2.2 两组患者治疗前后肝功能的比较 治疗前，两组患者的血清ALT、TBIL水平比较，差异无统计学意义(均P>0.05)；治疗3个月后，两组患者的血清ALT、TBIL水平均下降，且观察组患者的水平低于常规组(均P<0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗前后肝功能的比较 (x±s)

2.3 两组患者治疗前后血清AFP、HSP90α水平的比较 治疗前，两组患者的血清AFP、HSP90α水平比较，差异无统计学意义(均P>0.05)；治疗3个月后，两组患者的血清AFP、HSP90α水平均下降，且观察组患者的水平低于常规组(均P<0.05)。见表3。

表3 两组患者治疗前后血清AFP、HSP90α水平的比较 (x±s)

2.4 两组患者不良反应发生情况的比较 治疗期间，观察组患者血压升高、手足综合征、心脏毒性、上消化道出血的发生率均高于常规组(均P<0.05)。见表4。

表4 两组患者不良反应发生率的比较 [n(%)]

2.5 两组患者无进展生存期的比较 疗程结束后，随访患者24个月。观察组患者脱落1例、常规组患者脱落2例。观察组患者的中位无进展生存期(18.9个月)大于常规组(14.2个月)(u=3.462，P=0.024)。

3 讨 论

PHC的发生与遗传、病毒感染、水土等因素密切相关，临床治疗PHC患者首选外科手术切除，但由于该病起病隐匿、病情发展迅速，大部分患者被确诊时已错过了手术切除的最佳时机，而对于无法行外科手术切除的PHC患者，采用姑息性疗法如TACE疗法、放化疗等进行治疗。

TACE具有安全、微创、高效、靶向的优势，在PHC患者的治疗中被广泛应用。TACE疗法将化疗药物通过导管注入患者肿瘤的供血动脉，并使用栓塞剂栓塞血管，可起到切断肿瘤血液供应、造成肿瘤细胞的坏死从而抑制肿瘤生长的作用。载药微球作为一种新型化疗药与栓塞剂的载体，其不可降解，生物相容性与血管顺应性好，将其应用于TACE疗法可取得永久、栓塞完全的效果，可提高TACE疗法治疗患者的临床治疗效果[5]。但TACE疗法后，缺氧、缺血造成的患者血管内皮生长因子水平上升，会导致肿瘤复发、手术失效。阿帕替尼是小分子靶向药物，可选择性结合血管内皮生长因子受体2，阻断其与受体信号通路结合，使酪氨酸激酶失活，从而阻止肿瘤血管新生，实现临床治疗目的[6]。

本研究中，常规组患者接受载药微球TACE疗法治疗，观察组患者在常规组患者治疗的基础上进行口服阿帕替尼治疗。结果显示，治疗3个月后，观察组患者的疾病控制率(100.00%)高于常规组(85.37%)；两组患者的血清ALT、TBIL水平均下降，且观察组患者的水平低于常规组；疗程结束后，随访患者24个月，观察组患者的中位无进展生存期(18.9个月)长于常规组(14.2个月)(均P<0.05)。结果提示，载药微球TACE疗法联合阿帕替尼治疗PHC患者，可显著地提高患者的疾病控制率，改善患者的肝功能，延长患者的无进展生存期，这与徐新宝等[7]报告的结果相似。

HSP90α、AFP均为一种肿瘤标志物，其中HSP90α作为一种特异的分子伴侣，能与基质金属蛋白酶-2、基质金属蛋白酶-9结合，影响肿瘤细胞的转移与侵袭能力，HSP90α高表达会提高肿瘤细胞的转移与侵袭能力；AFP是一种糖蛋白，主要在胎儿卵黄囊或人体肝细胞中合成，与肝癌的发生与发展密切相关[8]。本研究结果显示，治疗3个月后，两组患者的血清AFP、HSP90α水平均下降，且观察组患者的水平低于常规组(均P<0.05)，提示载药微球TACE疗法联合阿帕替尼治疗PHC患者，可显著地降低患者血清AFP、HSP90α水平。治疗过程中，观察组患者血压升高、手足综合征、心脏毒性、上消化道出血等不良反应的发生率高于常规组患者，与谢青云等[9]报告的结果相似，这与阿帕替尼的毒副作用较大有关，提示在治疗期间应高度重视化疗药物的毒副作用，并积极进行对症处理。

综上所述，载药微球TACE疗法联合阿帕替尼治疗PHC患者，可降低患者的血清AFP、HSP90α水平，改善患者的肝功能，提高患者的疾病控制率，延长无进展生存期，但可增加不良反应的发生风险。