依帕司他对糖尿病周围神经病变患者神经传导速度、血清炎性因子水平及氧化应激反应的影响

连晓华 吉鸿飞 冯会玲 李晓源l

（1. 襄城县人民医院内分泌科，河南 许昌 461700；2. 郑州大学第一附属医院内分泌科，河南 郑州 450052）

糖尿病周围神经病变是糖尿病常见并发症，临床多表现为腹胀、出汗、间歇性跛行等，对患者的日常活动造成严重影响[1]。目前该病变发病原因不清，可能与氧化应激、神经营养因子缺乏、长期糖代谢异常等有关，因此改善体内循环、营养神经状态是现阶段治疗糖尿病周围神经病变的重心。甲钴胺作为内源性辅酶B12维生素，可促进叶酸利用和核酸代谢，避免突触异常、神经损伤，是临床治疗糖尿病周围神经病变的常用药；然而单纯的甲钴胺治疗对糖尿病周围神经病变患者具有一定局限性[2]。而依帕司他作为醛糖还原酶抑制剂可通过抑制多元醇代谢中葡萄糖转化为山梨醇醛糖还原酶，改善山梨醇所诱发的高渗炎性状态，降低山梨醇对神经细胞影响。相关研究表明，高龄糖尿病周围神经病变患者应用甲钴胺联合依帕司他进行治疗可改善患者临床症状，提升治疗效果[3]。基于此，本研究旨在观察糖尿病周围神经病变患者加用依帕司他的治疗效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

于2019 年1 月至2020 年12 月期间，选取我科109 例糖尿病周围神经病变患者进行研究。纳入标准：均符合《美国糖尿病协会关于糖尿病神经病变的诊断和治疗指南》[4]中糖尿病周围神经病变相关诊断标准；临床资料完整者；患者及患者家属同意签订知情书。排除标准：伴有严重心脏病的患者；患有神经肌肉性疾病；患有神经功能障碍，无法正常沟通者；依从性较差者。所有纳入患者采用信封法分为两组，其中对照组54 例，男/女（29/25）例；年龄34~58 岁，平均年龄50.13±6.69 岁；病程5~10 y，平均病程7.38±1.25 y；平均体质量指数29.33±1.84 kg•m-2。观察组55例，男/女（28/27）例；年龄33~57 岁，平均年龄49.86±6.89 岁；病程6~10 y，平均病程7.63±1.24 y；平均体质量指数29.43±1.85 kg•m-2。两组患者基线资料比较无统计学意义（P＞0.05），有可比性。

1.2 方法

两组均给予常规干预，包括控血糖、调血脂，运动指导和饮食控制等。对照组在此基础上口服甲钴胺片（亚宝药业集团股份有限公司，国药准字H20041767，规格0.5 mg）0.5 mg，3 次•d-1治疗；观察组在对照组的基础上，增加依帕司他片（扬子江药业集团南京海陵药业有限公司，国药准字H20040012，规格50 mg）口服治疗，50 mg，3 次•d-1。两组均连续治疗1 m。

1.3 观察指标

1.3.1 血清炎性因子水平

于治疗前后，分别采取患者空腹静脉血5 mL，以3000 r•min-1离心15 min 后取上层血清，采用酶联免疫吸附法检测血清肿瘤坏死细胞因子-α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）、C 反应蛋白（C-reaction protein，CRP）及白细胞介素-6（Interleukin 6，IL-6）水平。

1.3.2 神经传导速度

在患者治疗前后采用肌电图/诱发电位仪（上海海神医疗电子仪器有限公司NDI-092 型）检测正中神经、腓总神经的运动传导速度（Motor nerve conduction velocity，MCV）与感觉神经传导速度（Sensory nerve conduction velocity，SCV）变化；室温维持在20°C 以上，SCV 采用逆向法取得，即近端刺激、远端接收，采用仪器自动平均叠加技术引出感觉波形，用测出的距离（接收点点与刺激点之间）除以潜伏期得到SCV 值。MCV 测定采用相对应的远端肌肉上接受，并在相应的神经支上给予超强刺激引出远端、近端2 点的动作电位，将测出的2 点间距离除以2 点间潜伏期差即得出运动神经传导速度值。

1.3.3 氧化应激反应

采取患者治疗前后清晨空腹静脉血，以3000 r•min-1离心15 min 后取血清，经黄嘌呤氧化酶法检测超氧化物歧化酶（Superoxide dismutase，SOD）水平，经DTNB 速率比色法检测谷胱甘肽过氧化物酶（Glutathione peroxidase，GSH-Px）水平。

1.3.4 不良反应

对两组患者在治疗过程中发生的不良反应进行统计对比。

1.4 统计学方法

采用SPSS25.0 软件对所有数据进行分析，计量资料以均数±标准差（X ±SD）表示，采用t检验；计数资料以例或率（n（%））表示，采用卡方检验，P＜0.05 时差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 血清炎症因子

与治疗前相比，两组患者TNF-α、CRP、IL-6 水平均明显降低，其中观察组患者TNF-α、CRP、IL-6 水平均较对照组降低更显著（ P＜0.05 ），见表1。

表1 治疗前后血清炎性因子水平（±SD）

表1 治疗前后血清炎性因子水平（±SD）

注：与治疗前相比，△P＜0.05；与对照组相比，*P＜0.05。

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2.2 神经传导速度

与治疗前相比，治疗后两组患者正中神经、腓总神经的MCV、SCV 均显著升高，其中观察组患者正中神经、腓总神经的MCV、SCV 均较对照组升高更明显（P＜0.05），见表2。

表2 治疗前后神经传导速度比较（±SD）

表2 治疗前后神经传导速度比较（±SD）

注：与治疗前相比，△P＜0.05；与对照组相比，*P＜0.05。

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2.3 氧化应激反应

与治疗前比较，两组患者治疗后SOD、GSHPx 水平均明显升高，其中观察组患者SOD、GSHPx 水平均较对照组升高更显著（P＜0.05），表3。

表3 治疗前后氧化应激反应比较（±SD）

表3 治疗前后氧化应激反应比较（±SD）

注：与治疗前相比，△P＜0.05；与对照组相比，*P＜0.05。

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2.4 不良反应

治疗期间，对照组患者发生腹痛1 例（1.85%），观察组患者发生恶心呕吐2 例（3.64%），观察组不良反应发生率与对照组比较差异无统计学意义（χ2=0.3242，P=0.5691）。

3 讨论

依帕司他作为治疗糖尿病周围神经病变的新型药物，其可以通过抑制醛糖还原酶将葡萄糖代谢为山梨醇，进而减少机体内山梨醇聚集，改善脑内多元醇代谢紊乱，进而提高脑内氧自由基清除效果，增加患者脑内神经传导速度[8]。相关研究显示，炎性反应、氧化应激均是影响糖尿病周围神经病变发生的重要因素[9]，机体内炎性水平过高会导致患者醛糖还原酶活性升高，进而诱发血管内皮功能障碍、神经细胞障碍；TNF-α、CRP、IL-6 作为临床上常见的炎性因子，可以有效反映机体的炎性损伤；GSH-Px 是一种重要的过氧化物分解酶，可以阻断超氧化阴离子细胞氧化、损伤组织和细胞。本研究中，观察组治疗后的炎性因子、氧化应激指标变化优于对照组，提示在甲钴胺的基础上增加依帕司他可以更有效抑制糖尿病周围神经病变患者的炎性反应、氧化应激反应。通过依帕司他对患者机体内山梨醇水平的控制，有效改善患者机体高血糖状态，缓解因高血糖诱发的代谢紊乱对大脑神经营养的阻滞，同时促使抗氧化物质再生，提高机体清除氧自由基能力，有效控制机体内炎性、氧化应激状态，促进神经组织恢复，此外，依帕司他可以增加内皮细胞在中一氧化碳浓度，进而增加GSH-Px 含量，促使患者机体内环境稳定，有效抑制炎性反应发生[10]。神经传导速度是诱发糖尿病周围神经病变患者临床症状的主要因素，由于神经传导速度受损，导致接受神经信号迟缓、障碍，加重临床表现[11]。本研究中，观察组治疗后的神经传导速度高于对照组，说明甲钴胺联合依帕司他可以更有效提高糖尿病周围神经病变患者的神经传导速度，改善患者临床症状。通过依帕司他对机体内山梨醇分泌的抑制，有效降低其对神经细胞、组织的损伤，进而改善患者的神经反射速度，促进神经传导功能修复；同时依帕司他对机体内环境紊乱具有显著的调节作用，可以有效纠正多元醇通路代谢紊乱，进而有效降低其对神经传导的损害[12]。两组不良反应比较无统计学意义，且不良反应均属两组药物的常见不良反应，联合用药物并未加不良反应发生，提示联合用药具有一定药物安全性。综上所述，甲钴胺联合依帕司他可以有效治疗糖尿病周围神经病变患者，可以通过对机体内营养神经补充以及对炎性反应、氧化应激反应抑制，促进患者脑内神经组织修复，提高神经传导速度，改善患者临床症状。本研究实验不足之处在于：未对患者进行长期随访，且未分析不同药物剂量对患者影响的区别，纳入病例较少，还需后期大量研究实验证明。