丁苯酞联合普罗布考治疗急性缺血性脑卒中的临床效果观察

罗飞（井冈山大学附属医院，江西 吉安343000）

作为脑病科临床常见的脑血管疾病之一，脑卒中患病率、发病率及死亡率均较高［1］，急性缺血性脑卒中（AIS）属于脑卒中最多见类型，占全部脑卒中的70%左右［2］。其病因为脑血管疾病或其他原因引起的脑组织缺血性梗死，进而引起神经功能受损，如未能及时救治可对患者造成极大危害，且治疗后极易留下严重语言功能障碍、肢体偏瘫等残疾后遗症。目前临床用药主要选用普罗布考，其能同时调节血脂和抗脂质过氧化，在降血脂的基础上兼有抑制炎症因子、动脉粥样硬化因子的基因表达的作用，从而使动脉粥样硬化斑块形成得到抑制，但单用此药物不能确保疗效稳定。而丁苯酞是我国自行研发的新药，具有保护神经功能的作用，能有效改善细胞线粒体功能，改善脑的侧支循环。 本研究采用丁苯酞联合普罗布考对AIS 患者进行治疗，取得一定成果。 报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院2020 年4 月至2021 年12 月收治的66 例AIS 患者。 采用随机数字表法分为试验组和对照组各33 例。 试验组中男19 例、女14 例；年龄28～80（52.6±7.52）岁；NIHSS 评分4～33（18.16±4.56）分。 对照组中男18 例、女15 例；年龄29～80（53.1±6.89）岁；NIHSS 评 分4 ～34（18.59±5.01）分。 两组患者一般资料比较，无显著差异（P＞0.05），具有可比性。 本研究经我院医学伦理委员会审批。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：（1）符合脑卒中疾病相关诊断标准［3］；（2）年龄18～80 岁；（3）发病后4.5 h 内入院；（4）入院时经美国国立卫生院卒中量表（NIHSS）［4］评分评估分值≥4 分；（5）具备典型静脉溶栓指征［5］；（6）患者家属签署知情同意书。 排除标准：（1）合并其他严重心脑疾病不能完成观察者；（2）诊断有其他慢性疾病者，如甲状腺疾病、肝肾功能损伤、慢性阻塞性肺炎、失眠及精神障碍疾病等；（3）对研究内药物具有过敏反应或禁忌者。

1.3 方法 两组均于4.5 h 内给予静脉溶栓治疗［阿替普酶（德国勃林格殷格翰制药公司，注册证号：S20160054）0.9 mg/kg，静脉注射］、降低颅内压、口服阿托伐他丁强化降脂、抗血小板聚集、提升脑血管微循环功能等基础治疗，并根据患者实际情况给予对症治疗。对照组患者于此基础上，予以口服普罗布考片（颈复康药业集团有限公司，批准文号：国药准字H10960161），0.5 g/次，2 次/天，于早晚餐时服药，持续服用2 周。试验组患者在对照组基础上，加用丁苯酞氯化钠注射液（石药集团恩必普药业有限公司，国药准字H20100041），25 mg/次，静脉滴注，2 次/天，两次注射时间间隔需＞6 h， 且单次滴注耗时≥50 min，持续治疗2 周。

1.4 临床观察指标 （1）神经功能缺损程度：治疗前及治疗2 周后，采用NIHSS 对患者神经缺损情况进行评估及观察。 该量表涵盖有意识水平等11 个项目，根据项目不同计分方式有差异，总分共计0～42 分，患者总分越高，表示神经功能损伤越严重。 （2）内皮细胞功能：比较两组患者治疗前及治疗2 周后内皮细胞功能（血浆NO、ET-1）变化。 （3）血浆炎症因子变化：比较两组患者治疗前及治疗2 周后血浆炎症因子（TNF-α、hs-CRP、IL-6）变化。 （4）药物不良反应：观察并对比两组患者治疗期间肝肾功能等常规生化指标，对患者发生的不良反应予以迅速解决并如实记录。分别于治疗前及治疗2 周后，晨取空腹肘静脉血6 ml 置于肝素抗凝管，放入离心机（4℃00 r/min）离心5 min，分离出血浆。 选用硝酸还原酶法检测血浆NO 水平，采用ELISA 试剂盒检测血清中ET-1 水平、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）；免疫比浊法检测得出超敏C 反应蛋白（hs-CRP）水平。

1.5 统计学处理 数据采用SPSS 20.0 统计学软件进行处理。 计量资料采用（±s）表示，行t 检验；计数资料采用例（百分率）表示，行χ2检验。 P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组神经功能缺损程度比较 治疗前，两组NIHSS 评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗2 周后，两组NIHSS 评分均较治疗前降低，且试验组低于对照组（P＜0.05）。 见表1。

表1 两组神经功能缺损程度比较（±s，分）

表1 两组神经功能缺损程度比较（±s，分）

组别 n 治疗前 治疗后 t P试验组对照组31.54.955＜0.01＜0.01 t P 18.59±5.08.16±4.5.49.620.12±2.73.25±3.1.871＜0.01

2.2 两组血浆内皮功能比较 治疗前，两组血浆NO水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗2 周后，两组血浆NO 水平均较治疗前升高；且试验组血浆高于对照组（P＜0.05）。 治疗前，两组血浆ET-1 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗2 周后，两组患者血浆ET-1 水平均较治疗前下降；且试验组低于对照组（P＜0.05）。 见表2。

表2 两组血浆内皮功能比较（±s）

表2 两组血浆内皮功能比较（±s）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，#P＜0.05。

组别 时间 n NO（μmol/L） ET-1（ng/L）试验组对照组治疗前治疗后治疗前治疗后31.46±5.63.23±6.56*#41.58±5.70.12±7.23*74.98±14.16.39±10.53*#75.86±13.98.55±11.87*

2.3 两组血浆炎症因子比较 治疗前，两组血浆TNFα、hs-CRP、IL-6 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗2 周后，两组患者血浆TNF-α、hs-CRP、IL-6 水平均较治疗前下降，且试验组低于对照组（P＜0.05）。 见表3。

表3 两组血浆炎症因子比较（±s）

表3 两组血浆炎症因子比较（±s）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，#P＜0.05。

组别 时间 n TNF-α（μg/L）hs-CRP（mg/L） IL-6（ng/L）试验组对照组39.57±4.15.94±2.82*#38.72±4.50.71±2.24*#治疗前治疗后治疗前治疗后3.13±1.1.58±0.73*#5.25±1..2.66±0.67*#7.11±1.2.53±0.58*#7.28±1.4.49±0.63*#

2.4 两组药物不良反应发生情况比较 两组患者药物不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。 见表4。

表4 两组药物不良反应发生情况比较［n（%）］

3 讨论

AIS 是脑血管疾病中致残率最高的类别，于发病早期控制缺血性脑卒中的脑损伤，对于患者来说有重要重要意义［6］。 以往的治疗以溶栓、抗血小板聚集、降血脂及抗动脉粥样硬化为主［7］，脑卒中级联损伤的“瀑布反应”具有非线性与循环性，临床通过单一药物去逆转其病理过程，非常困难。

普罗布考是一种兼具断链抗氧化及阳离子捕捉功能的药物，具有双酚环结构，对于抗氧化和减少自由基可产生良好效果；同时，由于本药具有脂溶性较强的特点，有利于其相对迅速穿越各个组织，快速有效的阻滞动脉粥样硬化斑块因子形成，达到降低减少动脉粥样硬化斑块的的作用，使脑出血、脑水肿发生率降低并减弱神经元毒性。另外，普罗布考可通过提高谷胱甘肽等多种抗氧化物酶生理功能，清除损伤神经细胞内活性氧成分，从而抑制氧化应激作用，并对脑血管平滑肌细胞施加保护，有利于促进缺血半暗带实现血流在关注与神经功能逆转。本研究中，对照组在常规治疗的基础上，加予普罗布考，治疗后NIHSS 评分显著下降，说明本药能在恢复神经功能的前提下，使患者病情得到改善。丁苯酞能作用于保护线粒体，实现优化微循环，从而使炎症反应得到抑制。起到改善能量代谢等作用，促进患者神经功能的恢复［8］。 本研究中，试验组在对照组的治疗基础上加予丁苯酞，治疗后NIHSS 评分显著下降，且试验组显著低于对照组，说明丁苯酞联用普罗布考治疗AIS对于改善患者病情及神经功能恢复方面优于单用普罗布考治疗。这是因为两者联用后，使脑缺血瀑布反应在不同环节上得到阻止，保护未失去功能的神经元，提高脑细胞缺血治疗窗和耐受时间，进而逆转缺血半暗带，从而缩小脑梗死面积。

近年来有报道指出，NO 作为血管内皮因子，其水平是反映卒中患者认知障碍程度的重要参考标准［9］，NO 既能有效舒张血管同时抗血小板聚集，又可介入炎症反应达到影响卒中后脑梗死病程发展的作用。本研究中，治疗后两组患者血浆NO 水平均有明显上升，这是因为普罗布考能增加细胞中NO 活性因子的表达，促进细胞内源NO 生成。 试验组明显高于对照组，说明丁苯酞联合普罗布考治疗AIS 优于单用普罗布考治疗，这可能是因为丁苯酞联合普罗布考后，对神经功能的恢复情况较好，进一步导致细胞内源NO 生成增加。此外，ET-1 的水平亦与神经等组织损伤程度有重要关联。 由于ET-1 具有收缩血管的作用，因此若其水平升高，可能激活蛋白激酶C 等物质，加重血管损伤程度，加速神经元死亡，严重影响患者预后。本研究表明，治疗2 周后试验组和对照组血浆ET-1 水平均下降。这是由于普罗布考能抗脂质过氧化，使炎症因子与自由基参与的炎性反应得到抑制，而ET-1 的合成受到炎症因子等的调节。 试验组明显低于对照组，可能在于显示丁苯酞联合普罗布考后，通过增加进一步增加细胞内源性NO 生成，对ET-1 产生拮抗作用［10］。丁苯酞联合普罗布考通过对血浆NO、ET-1 的调节作用，使脑血管收缩、舒张得到调节，进而使内皮细胞功能恢复。 本研究中，试验组与对照组药物不良反应率无明显差异，提示丁苯酞联合普罗布考并不能显著降低用药安全性，可为后续临床诊治方案提供新思路。

由于脑梗死后脑组织出现缺血、缺氧，造成炎症因子水平迅速上升并促进白细胞快速释放炎症介质，导致患者出现水肿、神经功能损伤等不良事件，因此急性脑梗死后应密切关注血浆炎症因子水平，而本次研究发现，联合用药的研究组血浆炎症因子水平较对照组更为理想，与赵洁等［11］学者研究结论类似。由于丁苯酞的使用可调节NO、ET-1 等因子水平，调节脑组织内血管状态，改善脑部缺血缺氧状况，避免巨噬细胞激活后产生大量IL-6，而hs-CRP则多在IL-6 的诱导下产生，因此伴随IL-6 的水平降低，hs-CRP 水平同样下降。 孟凤珠等［12］学者也在报道中指出，丁苯酞可降低hs-CRP 水平，与本次研究结论类似。

综上所述，丁苯酞联合普罗布考可改善AIS 患者神经功能缺损情况，提高内皮细胞功能，且安全性较高。