学龄期儿童难治性肺炎支原体肺炎早期预测模型的建立

叶洪舟 朱焰 施明杰

难治性肺炎支原体肺炎（refractory Mycoplasma pneumoniae pneumonia,RMPP）是指应用大环内酯类抗生素1周或以上，患儿仍有高热，并且临床症状和影像学表现持续加重的肺炎。RMPP不仅会引起呼吸系统局部炎症，还会引起肺外并发症，甚至危及生命[1]。因此，如何有效的尽早识别和干预RMPP成为研究的热点。目前关于RMPP早期预测的研究多为回顾性研究，在临床上应用具有一定的局限性，需要前瞻性的研究来构建预测模型并在临床上进一步验证。本研究旨在分析儿童RMPP发生的危险因素，并建立早期预测模型，为防治该病提供数据支持。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2019年5月1日至2020年4月30日在湖州市第一人民医院住院的肺炎支原体肺炎（Mycoplasma pneumoniae pneumonia,MPP）学龄期儿童307例，根据最终病情发展情况分为RMPP组109例和普通肺炎支原体肺炎（genearal Mycoplasma pneumoniae pneumonia,GMPP）组198例。MPP诊断标准：持续发热、咳嗽、呼吸增快等表现，并且X线胸片异常；咽拭子或肺泡灌洗液肺炎支原体（Mycoplasma pneumoniae,MP）核酸（PCR）检测阳性[2]。RMPP诊断标准：MPP患儿，经大环内酯类抗生素正规治疗7 d及以上，临床症状加重、仍然发热、肺部影像学所见加重[3]。所有患儿纳入标准：（1）年龄 6～14周岁；（2）体温：耳温＞37.5 ℃；（3）发热时长＞48 h；（4）患儿监护人签署参与本研究的知情同意书。排除标准：（1）非呼吸道感染原因所致发热；（2）患有先天性免疫功能缺陷、严重的呼吸循环系统疾病、慢性肺部疾病、肾脏或肝脏疾病、心血管疾病及结缔组织疾病等基础疾病；（3）长期使用全身激素或免疫抑制剂；（4）阿奇霉素、米诺环素、多西环素、甲基强的松龙过敏；（5）起病前2个月内有MP感染史、使用大环内酯类抗生素史；（6）资料不全；（7）患儿家长或患儿要求退出。RMPP组患儿男55例、女54例，年龄（9.41±1.93）岁；GMPP组患儿男98例、女100例，年龄（9.52±2.01）岁；两组患儿性别和年龄比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。本研究经医院医学伦理委员会审批通过。

1.2 临床资料收集 记录所有患儿的性别、年龄、既往疾病情况、近期的呼吸道感染史以及大环内酯类抗生素使用情况等；记录所有患儿的临床症状与体征，包括发热、咳嗽、气促、发绀、胸闷、喘息、寒战、肺部湿啰音等；记录所有患儿肺外并发症发生情况。

1.3 实验室检查 所有患儿在入院24 h内采集静脉血，测定WBC、中性粒细胞百分比（neutrophilicgranulocyte,NE）、CRP、降钙素原（procalcitonin,PCT）、乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase,LDH）水平，并对所有患儿进行咽拭子MP核酸耐药基因检测。采用深圳迈瑞5390全自动血球分析仪检测血常规和CRP，CRP阳性临界值为＞8 mg/L；采用微流控免疫荧光法（微点生物I300全自动免疫荧光分析仪）检测PCT，阳性临界值为＞0.5 μg/L；采用日本日立7600全自动生化分析仪（配套原装试剂）检测LDH，阳性临界值为＞300 U/L。咽拭子MP核酸耐药基因检测委托杭州美联生物有限公司。

1.4 影像学检查 根据胸部正位X线片或者胸部CT平扫来确定肺部炎症情况，包括有无胸腔积液、肺实变、肺不张、胸膜增厚。

1.5 统计学处理 采用SPSS 22.0统计软件。计量资料以表示，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料组间比较采用χ2检验。采用多因素logistic回归分析影响RMPP发生的危险因素。在多因素logistic回归分析的基础上，借助R软件建立预测RMPP的Nomogram模型。采用ROC曲线评估WBC、CRP等指标预测RMPP的效能。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患儿临床症状与体征比较 两组患儿发热、咳嗽、气促、喘息等发生率比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）；RMPP组发绀、胸闷、寒战、肺外并发症发生率均高于GMPP组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表1。

表1 两组患儿临床症状与体征比较[例（%）]

2.2 两组患儿实验室检查和影像学检查结果比较两组患儿胸膜增厚发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05）；但 RMPP组患儿 WBC、CRP、PCT、LDH、NE、MP核酸耐药突变比例均高于GMPP组，肺不张、肺实变、胸腔积液发生率均高于GMPP组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表2。

表2 两组患儿实验室检查和影像学检查结果比较

2.3 影响RMPP发生的多因素分析 以上述单因素分析有统计学差异的13项指标作为自变量，以RMPP为因变量，进行多因素logistic回归分析，结显示WBC、CRP、PCT、LDH、NE和MP核酸耐药突变是影响RMPP发生的危险因素（均P＜0.05），见表3。

表3 影响RMPP发生的多因素logistic回归分析

2.4 RMPP早期预测模型的建立 在多因素logistic回归分析的基础上，借助R软件建立预测RMPP的Nomogram 模型（图1），该模型含有 WBC、CRP、PCT、LDH、NE及MP核酸耐药突变6项指标，其中MP核酸耐药突变可使RMPP发生风险评分增加25.0分；WBC每增加2×109/L，RMPP发生风险评分增加5.0分；CRP每增加5 mg/L，RMPP发生风险评分增加11.5分；PCT每增加0.2 μg/L，RMPP发生风险评分增加4.0分；LDH每增加150 IU/L，RMPP发生风险评分增加6.0分；NE每增加10个百分点，RMPP发生风险评分增加7.0分。ROC曲线显示，WBC、CRP、PCT、LDH、NE及 MP核酸耐药突变预测RMPP的AUC分别为0.685、0.921、0.842、0.759、0.693和0.907，各项均＞0.5，说明6项指标对于RMPP有一定的预测价值，见图2和表4。

图1 RMPP的Nomogram预测模型

图2 6项指标预测RMPP的ROC曲线

表4 6项指标预测RMPP的AUC、灵敏度和特异度

3 讨论

儿童RMPP具体发病机制目前尚不明确[4-5]，尚无特异性指标早期提示RMPP的发生，只有当大环内酯类药物治疗1周后效果欠佳时才诊断[6]。同时RMPP常常病情进展迅速而且迁延难愈，若能早期发现及早使用有效的药物甚至实施支气管镜肺泡灌洗术，可以更快的缓解症状，减少住院时间和费用。因此，了解其危险因素并及早干预至关重要。笔者团队前期研究发现，RMPP患儿年龄明显大于普通MPP患儿，不同年龄组预测指标存在明显差异[7]。为了更加精准地预测RMPP，本研究选择了学龄期儿童这一年龄段来进行研究。

本研究发现，两组患儿胸膜均有增厚，RMPP组患儿WBC、CRP、PCT、LDH、NE、MP核酸耐药突变比例均高于GMPP组，肺不张、肺实变、胸腔积液发生率均高于GMPP组，与曲百娜等[8]、刘晓梅等[9]研究一致。MPP患儿常常在发热1周左右免疫反应达到高峰，RMPP发热时间超过1周，所以相比GMPP更容易引起免疫损伤。NE、CRP增高也是反映RMPP组炎症情况更严重，虽然NE和CRP是炎症反应的非特异性指标，但常春霞[10]研究显示，CRP≥40 mg/L为RMPP发生的独立危险因素，吴素丽等[11]研究发现预测RMPP患儿的CRP临界值为12.19 mg/L，然而都说明CRP的升高值得关注。PCT是反映细菌感染的特异性指标，RMPP组患儿由于发热时间长，MP毒素常可引起纤毛功能障碍，呼吸道黏膜损伤，导致呼吸道清除病原体能力下降，从而更易合并细菌感染，故PCT可能会高于GMPP组。李玉娟[12]研究表明热程、阿奇霉素治疗时间长、有肺外并发症和血清CRP、PCT、LDH水平高是RMPP发生的独立危险因素，与本研究基本一致。同时，RMPP患儿较GMPP更易出现免疫反应，从而引起心肌等肺外组织损害，作为组织损伤的标志物之一的LDH也会升高。大环内酯类抗生素耐药也是RMPP发病机制之一，有研究发现儿童MP的耐药基因突变率为84.7%，而且耐药基因突变后更容易发生感染[13]，与本研究结果一致。

本研究结果也提示RMPP较GMPP更容易出现肺不张、肺实变、胸腔积液。RMPP发热时间长，大环内酯类抗生素治疗效果不佳，同时过多的毒素导致纤毛功能受损，易诱发痰栓堆积阻塞呼吸道引起肺不张，大面积实变和肺不张可以刺激胸膜，诱发肺炎旁胸腔积液，进而导致RMPP较GMPP后期治疗的成本增加。

多因素logistic回归分析发现WBC、CRP、PCT、LDH、NE和MP核酸耐药突变是影响RMPP发生的独立危险因素，与国内外现有报道基本一致[14-15]。本研究进一步在以上因素的基础上建立预测RMPP的Nomogram模型，同时以上6项指标在预测RMPP的ROC曲线的AUC值均＞0.5，预测效能较高，说明这些指标在早期预测RMPP的发生方面有一定的价值，故临床上可以在MPP患儿中关注这些指标的情况，能够更早的发现RMPP的发生，及时给予干预治疗，或可改变临床的进程，减少并发症的发生。

综上所述，发热时长、WBC、CRP、PCT、LDH、NE及MP核酸耐药突变是影响RMPP发生的独立危险因素，在临床上需要高度重视。本研究在此基础上建立了早期预测模型，能够一定程度上预测疾病的发展情况，及时干预对阻断病情进展、改善患儿预后和减少并发症发生有重要意义。