动态增强MRI纹理特征对胶质瘤级别及异柠檬酸脱氢酶基因表型的判断价值

张雅旋， 王森， 曹博强， 刘萱， 徐笑， 张寅

胶质瘤为脑部恶性肿瘤之一，根据组织病理学形态可分为低级别胶质瘤(low-gradegliomas，LGG)和高级别胶质瘤(high-gradegliomas，HGG)，其中LGG分化程度较高，预后较好；HGG分化程度较低，核分裂像明显，预后较差。有研究表明，异柠檬酸脱氢酶(isocitrate dehydrogenase，IDH)突变型胶质瘤患者的预后优于IDH野生型[1-2]。另有研究报道，WHO Ⅳ级伴IDH突变型胶质瘤患者的中位总生存期可达31个月，而IDH野生型患者仅15个月[3]。动态增强磁共振成像(dynamic-contrastenhanced-magnetic resonance imaging，DCE-MRI)是一种通过注射对比剂分析病变微血管通透性的技术。DCE-MRI能够敏感地反映肿瘤内部新生血管情况[4]，在抗血管生成药治疗评价[5]、放射性损伤与复发鉴别[6]、肿瘤内部不成熟血管密度评估[7]、WHO分级和胶质瘤的鉴别诊断[8]等方面均显示出重要的临床价值。既往DCE-MRI研究主要通过在肿瘤强化显著区域放置一定大小的感兴趣区(region of interest，ROI)评价肿瘤内血管的通透性，选取位置具有主观性，且无法反映胶质瘤的异质性。DCE-MRI纹理分析是利用影像学图像的灰度位置和强度进行影像学分析，进而分析恶性肿瘤的异质性，可客观反映恶性肿瘤的内部血流灌注状况，以评估其异质性[9]。另外，DCE-MRI可定量分析不同级别胶质瘤的微循环状态，明确IDH的基因表型。本研究旨在考察DCE-MRI纹理特征对胶质瘤级别及IDH基因表型的诊断效能。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2016年1月至2020年12月就诊于南京医科大学第一附属医院神经外科的胶质瘤患者36例，其中男19例、女17例，年龄23～69岁，中位年龄48岁。纳入标准：①经病理学诊断为胶质瘤；②分子病理资料完整；③MRI影像资料完整，影像学图像清晰；④未接受放疗、化疗及基因靶向治疗；⑤年龄18～70岁。排除标准：①伴有严重心脑血管疾病；②伴有严重肝肾功能不全；③妊娠和哺乳期女性。36例胶质瘤患者根据中枢神经系统肿瘤分级标准(2016版)[10]分为Ⅰ～Ⅳ级，Ⅰ级3例、Ⅱ级10例、Ⅲ级15例、Ⅳ级8例，其中低级别胶质瘤(Ⅰ～Ⅱ级，LGG组)13例，高级别胶质瘤(Ⅲ～Ⅳ级，HGG组)23例。IDH突变型(IDH突变组，20例)：IDH2基因172号密码子或IDH1基因132号密码子突变[3]；IDH野生型(IDH野生组，16例)：IDH2基因172号密码子或IDH1基因132号密码子未发现突变。

1.2 影像学检查 采用3.0 T超导MR扫描仪(荷兰Philips Achieve公司)进行磁共振成像检查，扫描序列主要包括轴面T1WI及T2WI平扫、轴面DCE和轴面、矢状面、冠状面T1WI增强和磁共振成像液体衰减反转恢复序列(fluid attenuated inversion recovery，FLAIR)。T1WI参数：采用反转恢复序列，回波时间(time of echo，TE)20 ms，反转时间(inversion time，TI)800 ms，重复时间(repetition time，TR)2 000 ms；T2WI参数：采用快速自旋回波序列，TE 80 ms，TR 3 000 ms；FLAIR参数：TI 2 800 ms，TE120 ms，FOV220 mm×220 mm，TR 11 000 ms；层厚6 mm，层间距1 mm，反转角120°。DCE序列参数：采用THRIVE序列，TE 1.9 ms，TR 3.9 ms，层厚3 mm，反转角12°，FOV 220 mm×180 mm，矩阵220×180，共采集65个时相数据，于第4个动态扫描时相，应用高压注射器经肘静脉注射对比剂钆双胺(美国GE药业公司)，流率2.5 ml/s，剂量0.1 mmol/kg，然后应用20 ml生理盐水以相同流速冲洗。

1.3 影像学数据分析 采用Omni Kinetics软件V2.0.10(美国GE公司)进行影像学数据分析，先后导入5个多翻转角原始动态增强和多反转角数据，自动进行T1 mapping计算，从而获得由时间亮度信号到时间浓度信号的转换，选取较好的静脉管勾画ROI，注意避开囊性病变和坏死病变，将时间浓度曲线作为血管输入函数(arterial input function，AIF)，利用血流动力学双室模型对ROI行渗透性定量分析，得到血浆容积分数(blood plasma volume，Vp)、血管外细胞外容积分数(extravascular extracellular space per unit volume of tissue，Ve)、速率常数(rate constant，Kep)、双室模型计算生成全脑的容积转运常数(volume transfer constant，Ktrans)及AUC参数图。基于灰度共生矩阵法，提取能量(Enegry，Ene)、熵(Entropy, Ent)及逆差矩(inverse difference moment，IDM)等纹理特征，获取EneKtrans、EneKep、EneVe、EneVp、EneAUC、EntKtrans、EntKep、EntVe、EntVp、IDMKtrans和IDMVe相关数值。全部影像学图像由2名影像科医师进行统计分析。

2 结果

2.1 不同级别胶质瘤DCE-MRI纹理分析参数值比较 在肿瘤实质区，LGG组EneVp、EntKtrans、EntVe和IDMVe高于HGG组(P<0.05)，两组Kep、Vp、AUC等纹理特征差异无统计学意义(P>0.05，表1)。

表1 不同级别胶质瘤DCE-MRI各参数的纹理特征比较

2.2 IDH突变型与野生型胶质瘤DCE-MRI纹理特征比较 在肿瘤实质区，IDH突变组EneKtrans、EneVe、EneVp、IDMKtrans和IDMVe高于IDH野生组(P<0.05)，IDH突变组EntKtrans、EntVe和EntVp低于IDH野生组(P<0.05)，两组Kep、Vp、AUC等纹理特征差异无统计学意义(P>0.05，表2)。

表2 IDH突变型与野生型胶质瘤DCE-MRI纹理特征比较

2.3 胶质瘤分级及IDH突变的DCE-MRI纹理分析

DCE-MRI纹理特征诊断不同级别胶质瘤中，IDMKtrans的AUC低于IDMVe，IDMKtrans的敏感度和特异度适中，IDMVe的特异度较高、敏感度较差。DCE-MRI纹理特征诊断不同IDH表型胶质瘤中，EntKtrans的AUC及敏感度均最高、特异度最低，IDMVe的特异度最高、敏感度最低，见表3、表4及图1、图2。

表3 DCE-MRI纹理特征对不同级别胶质瘤的效能

表4 DCE-MRI纹理特征对IDH不同表型胶质瘤的效能

图1 DCE-MRI纹理特征对不同级别胶质瘤的诊断效能

图2 DCE-MRI纹理特征对高级别胶质瘤IDH基因表型的诊断效能

3 讨论

IDH基因在细胞代谢和血管生成方面具有重要作用。IDH突变型胶质瘤患者的化疗敏感度和生存预后均优于IDH野生型。而对于IDH突变状态的判断，外周血基因检查敏感度及特异度均较低，且常规影像手段难以区分。目前，IDH突变状态的常用评估方法是活组织检查(活检)或手术切除后的免疫组化分析。活检为侵入性检测方法，具有一定的风险性。因此，探究术前非侵入性预测肿瘤IDH突变状态的方法非常重要。高级别IDH野生型胶质瘤中的次全切除与肿瘤总生存期相关，而IDH突变型神经胶质瘤中完全切除则有益于提高患者的生存率。在同组织学分级中，IDH突变型神经胶质瘤患者的预后优于IDH野生型[1-2]。IDH突变型胶质瘤对替莫唑胺的反应优于IDH野生型，提示新辅助化疗更适用于不能行手术切除的胶质瘤患者。而大多数低级别IDH野生型神经胶质瘤在临床表现上与胶质母细胞瘤相似。

MRI是脑肿瘤成像的首选方法，其组织对比度清晰，可评估脑肿瘤恶性程度，但无法有效判断IDH基因型。纹理分析是一种图像后处理技术，可通过对图像灰度值的变化规律、特征和分布模式进行量化，从而获取信息[11]。临床常用纹理特征包括相关性、能量、逆差矩、惯性和熵。此外，与既往ROI放置方法相比，全瘤ROI勾画可提供客观、全面的影像学信息[7]。已有研究显示，基于MRI常规序列(如T2WI等)的纹理分析，能够为胶质瘤WHO分级[12]、1p19q联合缺失[13]、MGMT启动子甲基化[14]等方面提供帮助。本研究结果显示，IDH突变组EntKtrans、EntVe和EntVp低于IDH野生组，提示胶质瘤中IDH突变型的内部组织异质性较小。这与Qi等[15]的报道相一致，认为IDH突变型胶质瘤的边界更为清晰，这种异质性的差异能够反映肿瘤细胞的排列方式。熵是目前临床较为广泛的影像学纹理特征，在多种恶性肿瘤的诊治过程中均发挥重要作用。另外，本研究结果显示，在肿瘤实质区，IDH突变组EneKtrans、EneVe、EneVp、IDMKtrans和IDMVe高于IDH野生组，提示IDH突变型胶质瘤的逆差矩显著大于IDH野生型，高级别IDH突变型胶质瘤内部组织的局部均匀度相对较高。Raja等[16]利用DCE-MRI纹理分析对胶质瘤分级进行研究，亦发现DCE-MRI纹理分析中逆差矩在不同级别胶质瘤的鉴别上具有临床意义。本研究在肿瘤实质区，LGG组EneVp、EntKtrans、EntVe和IDMVe高于HGG组。同时，在EntKtrans、EntVe与IDMKtrans、IDMVe的纹理参数中，IDMVe的逆差矩对于鉴别胶质瘤不同基因型的特异度最高[17]。

综上所述，DEC-MRI影像学纹理分析对于胶质瘤级别和IDH基因表型的临床鉴别具有积极意义。