68Ga-PSMA PET/CT预测PSA<20.0 μg/L有临床意义前列腺癌的效能和价值

毛亮， 赵军， 李文成， 张乐乐， 俞飞， 徐郑， 朱佳庚， 苏江浩， 王峰， 孙宏斌

在低前列腺特异抗原(PSA)(4.0～20.0 μg/L)水平人群中早期发现影响生存的高危前列腺癌(prostatic carcinoma, PCa)是临床研究的热点。国外已经报道建立PCa风险模型对穿刺结果进行预测，进而提高穿刺获益。近年来，基于前列腺影像和数据报告系统v2(PI-RADS v2)及fPSA/PSA、PSAD、PHI等指数构建多参数PCa风险模型得到国内临床关注[1-3]。但PI-RADS v2仅侧重对mpMRI图像的解读，是一主观评价方式，不同建模人群存在诊断敏感性和特异性差异，同时，对低PSA水平人群的诊断效能不足。

68Ga-PSMA PET/CT是现今最前沿的PCa分子影像诊断技术，对有临床意义前列腺癌(csPCa)的诊断敏感性和特异性均优于mpMRI[4]。我们前期报道68Ga-PSMA PET/CT对PSA 4.0～20.0 μg/L患者csPCa诊断敏感性为73.7%，特异性为93.1%，准确性为85.4%[5]。本研究构建基于SUVmax多参数csPCa 风险预测模型，评估其对低PSA患者csPCa预测效能和诊断价值，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾分析2018年10月至2020年9月在南京医科大学附属南京第一医院接受68Ga-PSMA PET/CT检查且血清PSA 4.0～20.0 μg/L患者临床资料，入选60例，年龄52～89岁，中位年龄73岁。其中，68Ga-PSMA PET/CT阳性29例，接受PSMA-PET/CT靶向穿刺活检(PET-TB)；阴性患者 31例，行直肠超声引导下饱和穿刺活检(TRUS-GB)。PET-TB采用俯卧位、经臀肌群入路单针穿刺新模式。PET-TB病理诊断阴性患者择日行TRUS-GB+1针可疑病灶区穿刺作为补充穿刺活检。入组排除标准：①临床以及影像资料不完整；②重复穿刺患者③初次诊断无其他恶性肿瘤。本研究经医院伦理委员会批准，均签署知情同意书。

1.2 检查方法68Ga-PSMA PET/CT检查 按课题组已报道的方法进行[6]。68Ga-PSMA放射性化学纯度>99%。患者静脉注射68Ga-PSMA 103.2～173.9 MBq，60 min后行PET/CT显像(United Imaging 112，型号uMI 780)，3 min/床位，扫描范围从颅顶部至大腿根部。PET采集4～7个床位。阳性病灶患者加做俯卧位骨盆部PET扫描，便于PET-TB时PET图像和实时盆腔CT平扫进行融合。采用视觉分析和ROI半定量分析，计算放射性核素最大标准摄取值(maximal standarduptake value，SUVmax)。前列腺内出现异常浓聚病灶且SUVmax≥8.0者判为csPCa阳性病灶[5]，并作为PET-TB穿刺靶标。对多发浓聚病灶患者，选取SUVmax最高者(代表恶性度最高)为穿刺靶标。前列腺内核素病灶分散且SUVmax<8.0者判为阴性病灶，接受TRUS-GB。

68Ga-PSMA PET/CT引导穿刺(PET-TB)根据课题组已报道的方法进行[7]。患者无需术前灌肠。取俯卧位，行盆腔CT平扫(层厚5 mm，层距5 mm)，CT图像与68Ga-PSMA PET/CT图像进行融合。抉择穿刺靶点，在CT图像上预先设计穿刺路线和角度，并测量穿刺深度。金属栏栅标记法在患者臀部体表定位穿刺点，2%利多卡因浸润麻醉。Argon Angiotech 17G活检套管针(针长20 cm)在CT实时引导下按预设穿刺路径经由臀大肌、坐骨肛门窝和肛提肌进入前列腺内目标靶区，仅穿刺一针。18G全自动活检枪(枪槽档位13～33 mm)采用同轴活检技术取材2～3条。术毕5～10 min后行盆腔CT扫描，确认无出血后结束操作。穿刺标本置甲醛溶液中送病检。

超声引导下经直肠穿刺活检(TRUS-GB)穿刺术前1 h灌肠排便。患者取左侧卧位，肛门内局部麻醉，B超(PRO Foucs 2202 Ultra View，BK)引导下应用18 G穿刺针(美国，巴德公司)行前列腺穿刺活检。在前列腺两侧叶近中线及外周带外侧4个矢状位平面分别行3针穿刺，共12针。术后常规口服抗生素3 d。

1.3 病理检查 穿刺病理需与PCa根治术后组织病理进行比较。最终诊断结果设为：①根治术后病理，②穿刺病理(患者未接受根治手术)，③PET-TB病理阴性者以 TRUS-GB +1针可疑病灶穿刺病理为最终结果。csPCa 诊断标准：任何 Gleason 评分≥7(4+3)。

1.4 统计学方法 应用 SPSS 24.0 统计学软件。服从正态分布计量资料采用t检验，不服从正态分布采用Mann-WhitneyU检验。以SUVmax建立Logistic回归预测模型，受试者工作特征曲线ROC分析其诊断效能。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 PET-TB穿刺示意图 见图1。

1A:CT图像;1B:PSMA- PET/CT显示前列腺左侧外周带及移行带两枚阳性病灶，其中SUVmax最强的病灶为21.49;1C:PET和CT融合图像;1D：融合图像上模拟穿刺路径和角度，穿刺深度为9.4 cm；1E：同一平面的CT图像；1F：CT图像上实时引导经臀肌入路，穿刺针进入靶标病灶；1G：穿刺样本一条，2.5 cm；1H：前列腺癌组织病理(HE染色，10×10)，Gleason4+4；1I：免疫组化PSMA阳性(免疫组化，10×10)图1 PET-TB 示意图(男，74岁，血清 PSA17.75 μg/L，俯卧位)

2.2 建模人群基线特征及诊断结果 60例患者中PCa检出率41.7%(25/60)，csPCa 35.0%(21/60)。29例PET阳性患者经PET-TB单针穿刺确诊PCa 20例，TRUS-GB补充穿刺确诊PCa2例，共检出csPCa19例；31例PET阴性患者经TRUS-GB确诊PCa 3例，检出csPCa2例。患者PSA值、年龄、SUVmax值分布见表1。

表1 建模人群基线特征

2.3 csPCa 诊断效能 SUVmaxcut-off值为10.075，ROC曲线下面积为0.918，显著高于PSA(0.620)和年龄(0.635)曲线下面积。csPCa诊断敏感性76.5%，特异性90.9%，见图2。

图2 csPCa的效能检测ROC曲线

2.4 模型建立 多因素Logistic回归分析显示，经log2正态转化后的SUVmax是csPCa独立预测因素。以PSA、年龄和SUVmax构建多参数预测模型，回归模型公式为logit(P)=-3.40219×log2(SUVmax)-0.09562×PSA +0.07545×年龄-15.88705。绘制ROC曲线，曲线下面积为0.927，敏感性为88.2%，特异性为81.8%。将logit(P)≥-0.906定义为高风险，logit(P)<-0.906定义为低风险，本组23例患者为高风险，37例为低风险，高风险患者csPCa检出率高于低风险患者(70.83%vs.8.11%，P<0.001)，差异有统计学意义，见图3和表2。

图3 csPCa的多参数预测模型ROC曲线

表2 Logistic回归分析

3 讨论

PCa诊断目标是早期发现影响生存的高危疾病，同时减少不必要的过度诊断。目前，低PSA水平(4.0～20.0 μg/L)人群PCa诊断效率整体较低[8-9]，国内仅为25%～35%[10]，而诊断明确患者中csPCa阳性率不足30%[11-12]。建立PCa风险预测模型可指导穿刺获益，提升低PSA水平人群csPCa诊断效能，对改善患者预后具有重要意义。

基于fPSA/PSA、PSAD的前列腺穿刺风险预测模型如欧洲随机研究筛查前列腺癌风险计算模型、北美前列腺癌预防实验风险计算模型等已在欧美各国广泛使用。但欧美模型不完全适合中国患者。国内学者报道PI-RADS v2和fPSA/PSA、PSAD、PHI的多参数PCa风险预测模型，如Logistic回归预测模型[1-2]，列线图模型等[3]，但预测效能不一。有报道PI-RADS 4分且PSAD>0.17时预测csPCa阳性率仅>30%[13]。同时，PI-RADS评分≤3分患者仍面临积极穿刺还是主动监测的定性困难[14]。PI-RADS v2对低PSA水平人群的诊断效能不足，有csPCa漏诊约35%的风险[15]。

68Ga-PSMA PET/CT对csPCa有极高的诊断敏感性和准确性。SUVmax值是由PET/CT半定量法测出，客观反映肿瘤对68Ga-PSMA的摄取，且SUVmax值越高，肿瘤的恶性级别越高。一组临床数据显示[16-17]，临床中、高危PCa(Gleason≥4+3)患者SUVmax值波幅8.2～8.8和16.0～21.0，低危PCa(Gleason3+3，3+4)SUVmax值则介于5.9～9.6。Fendler[17]报道以SUVmax6.5为界值，68Ga-PSMA PET/CT诊断PCa敏感性为67%，特异性为92%。以SUVmax8.0为界值，我们报道68Ga-PSMA PET/CT诊断PCa敏感性为91.7%，特异性为94.1%，PET/CT阴性患者PCa检出率仅8.6%[7]，提示SUVmax对前列腺穿刺活检有一定预测价值。目前，基于SUVmax建立csPCa风险预测模型文献报道甚少，尤其是对低值PSA患者。

我们前期报道了68Ga-PSMA PET/CT对PSA 4.0～20.0 μg/L中国患者csPCa的诊断价值[5]，基于此，本研究初步构建SUVmax多参数csPCa风险预测模型。多因素Logistic回归分析显示经log2正态转化后的SUVmax是csPCa独立预测因素，所建立的预测模型ROC曲线下面积为0.927，诊断敏感性88.2%，特异性81.8%，其预测csPCa效能优于国内刘辰[18]研究报道(敏感性和特异性分别为87.8%和66.7%)。以logit(P)=-0.906为csPCa风险预测界值，本模型显示高风险患者csPCa检出率高于低风险患者(70.83%vs.8.11%)，差异有统计学意义。鉴于低风险患者极低的csPCa检出率，我们建议对于logit(P)<-0.906低风险患者可暂缓穿刺活检并密切随访。

我们首次报道了基于SUVmax预测低值PSA(<20.0 μg/L)患者csPCa风险模型，其在预测穿刺活检获益并提升csPCa诊断效能中具有一定指导意义。但本数据仅为单中心临床研究数据，同时样本量小，尚不能用于推广应用。另外，PSMA表达阴性或减低患者，本模型有漏诊风险。未来需大样本临床病例开展前瞻性研究论证其临床实用价值。本模型未纳入fPSA/PSA、PSAD和PHI等临床常用参数也存在一定的缺陷。