盐酸多奈哌齐联合阿米替林治疗神经衰弱伴发认知障碍临床疗效的Meta分析

林玉珠，蒋运兰，刘 跃，岳 圆，向 婷

1.成都中医药大学护理学院，四川 成都 610072；2.成都中医药大学附属医院，四川 成都 610075

神经衰弱（Neurasthenia）是指精神容易兴奋和脑力容易疲劳，常伴有情绪烦恼和心理生理症状的一种神经症，多表现为睡眠障碍、注意力不集中、记忆力下降及情绪激动等临床症状，其主要是由于大脑内皮质抑制过程减弱导致M、N受体处乙酰胆碱浓度降低而引起［1-2］。神经衰弱常可并发认知障碍，二者相互影响，从而加重神经衰弱病情程度。若未对其进行早期有效的治疗，则会加重患者的病情，威胁其生命健康，降低其生活质量［3-4］。目前，临床上多采用行为疗法、心理疗法和药物疗法相结合的治疗方法［5］。阿米替林属于三环类抗抑郁药，具有稳定情绪的作用，但可影响患者的记忆力及注意力［6］；多奈哌齐属于乙酰胆碱酯酶抑制剂，具有增高N、M受体周围乙酰胆碱的浓度、改善患者的认知功能及记忆力等作用，两者联合用药，既弥补了阿米替林对患者记忆功能的不良影响，又可有效保护神经系统，从而达到协同增效的目的，对改善神经衰弱伴认知障碍患者的相关临床症状意义重大［7-8］。鉴于此，本研究采用Meta分析方法探讨阿米替林联合盐酸多奈哌齐对神经衰弱伴发认知障碍的疗效与预后，以为临床治疗神经衰弱伴发认知障碍提供一定的参考依据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入标准

（1）研究类型：随机对照试验（RCT）。（2）研究对象：经临床明确诊断为神经衰弱伴认知功能障碍［9］。（3）干预措施：对照组给予阿米替林等常规对症治疗，试验组在对照组的基础上给予盐酸多奈哌齐治疗。（4）结局指标：简易精神评估（MMSE）、蒙特利尔认知评估（Mo-CA）、韦氏成人智力评估（WAIS-RC）、不良反应发生率。（5）语种为中文或英文。

1.2 文献排除标准

（1）试验组采取除阿米替林联合盐酸多奈哌齐以外其他治疗手段的文献。（2）数据不完整或结局指标不明确。（3）重复发表、综述性文献、会议摘要等。

1.3 文献检索策略

计 算 机 检 索PubMed、 Embase、 The Cochrane Library、Web of science、中国知网（CNKI）、中国生物医学文献数据库（CBM）、万方及维普数据库，检索时限均从建库至2020年11月。检索采取主题词和自由词相结合的方式，尽量检索各同义词，并追溯纳入文献的参考文献进一步检索。英文检索策略为：（Donepezil） AND（Hydrochloride amitriptyline OR Amitriptyline） AND（Neurasthenia） AND（Cogni-tive function OR Cognitive disorder OR cognitive impairment OR Cognitive aging）。中文检索词：盐酸多奈哌齐、阿米替林、神经衰弱、神经症、认知障碍、认知损害、认知老化。

1.4 文献筛选与质量评价

1.4.1 文献筛选与资料提取 由2名研究者独立筛选文献提取资料并交叉核对，如遇分歧则通过讨论或咨询第三方协助解决，资料不全的文献应尽量与作者联系予以补充，若最终无法获得相关数据，则剔除该文献。资料提取内容主要包括题目、第一作者、发表年份、年龄、研究地点、研究年份、样本量、研究类型、干预措施、随机方法、分配隐藏和盲法、结局指标等。

1.4.2 文献质量评价 采用改良版Jadad评分法［10］对最终纳入的文献进行质量评价。评价内容包括：（1）采用随机分组且产生随机序列的方法是否恰当。（2）采用随机化隐藏法具体方法是否恰当。（3）采用盲法且实施盲法的具体方法是否恰当。（4）是否描述了退出或失访患者的例数和理由。评分范围为1～7分（1～3分为低质量研究，4～7分为高质量研究）。

1.5 统计学方法

采用RevMan 5.3统计软件进行数据分析。采用χ2检验对合并文献进行异质性检验，当I2≤50%，P≥0.1时，说明各研究结果间同质性较好，采用固定效应模型合并效应量；当I2>50%，P＜0.1时，说明各研究结果间异质性较大，采用随机效应模型合并效应量，进一步通过敏感性分析判断异质性来源。计数资料使用比值比（OR）及其95%CI作为效应分析指标；连续性变量使用均数差（MD）及其95%CI作为效应分析指标。以P＜0.05为差异有统计学意义。采用漏斗图检测文献是否存在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果

通过检索策略初检出相关文献4248篇，对文献进行筛选、剔除，最终13篇文献［11-23］被纳入本研究，文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程

2.2 纳入文献的基本特征及质量评价

13个研究共纳入923例患者，其中试验组462例，对照组461例。采用改良版Jadad评分法对纳入的13篇文献进行质量评价，结果显示，所纳入的文献质量均较低，5篇文献［11，15，18，20，21］明确提及随机方法，其余均为半随机方法或仅提及随机，无多中心随机对照试验；所有文献均未提及分配隐藏方案；6篇文献［12-15，20，21］提及不良反应，其余文献未提及；所有文献均未提及记录退出及脱落、失访病例，见表1。

表1 纳入文献基本特征及质量评价

2.3 Meta分析结果

2.3.1 不良反应发生率 所纳入的研究中以不良反应发生率作为结局指标的有5项［12，13，15，20，21］，异质性检验果未呈现出异质性（P=0.41，I2=0），因此采用固定效应模型进行合并。Meta分析结果显示，多奈哌齐联合阿米替林治疗神经衰弱并发认知障碍产生的不良反应发生率低于单用阿米替林治疗，差异有统计学意义［OR=0.34，95%CI（0.17，0.68），Z=3.05，P=0.002］，见图2。

图2 不良反应发生率森林图

2.3.2 认知功能相关指标。（1）简易精神评分（MMSE） 11项［11-14，16-19，21-23］研究报告了治疗组和对照组MMSE水平。异质性检验结果有异质性（P=0.03，I2=51%），故采用随机效应模型进行Meta分析。合并效应量结果显示，盐酸多奈哌齐联合阿米替林组MMSE得分优于单用阿米替林组，差异有统计学意义［OR=2.42，95%CI（1.95，2.89），Z=10.12，P＜0.000 01］，见图3。（2）蒙特利尔认知评估（MoCA） 6项［14，16，17，20-22］研究报告了治疗组和对照组MoCA水平。异质性检验结果提示具有同质性（P=0.87，I2=0），采用固定效应模型。合并效应量结果显示，盐酸多奈哌齐联合阿米替林组MoCA得分优于单用阿米替林组，差异有统计学意义［OR=3.35，95%CI（2.54，4.16），Z=8.10，P＜0.000 01］，见图4。

图3 MMSE水平森林图

图4 MoCA水平森林图

2.3.3 韦氏成人智力评分（WAIS-RC） 4项［14，16，17，22］研究报告了治疗组和对照组WAIS-RC水平。异质性检验结果提示，各研究具有同质性（P=0.55，I2=0），因此采用固定效应模型。合并效应量结果显示：差异无统计学意义［OR=4.09，95%CI（-0.01，8.19），Z=1.96，P=0.05］，见图5。

图5 WAIS-RC水平森林图

2.4 敏感性分析

对统计学异质性较小者，如不良反应发生率、MoCA评分、WAIS-RC评分，改变效应量后结果无明显差异，提示统计结果稳定性好。MMSE评分合并效应量后异质性较大，改变效应量后，合并结果无明显改变，逐一剔除单个研究，对剩余研究重新做Meta分析，发现异质性来源于卢佩琳等［23］研究结果。

2.5 发表偏倚

对纳入研究数量≥10个的结局指标进行发表偏倚检测，采用RevMan 5.3软件对结局指标MMSE评分绘制漏斗图，见图6。如图显示，漏斗图的数据点未均匀分布在对称轴的两侧，部分数据点分布比较分散，其原因除可能存在发表偏倚外，也可能是由于研究间质性、研究方法不完善、低质量小样本研究等原因造成。

图6 性别的漏斗图

3 讨论

神经衰弱作为临床上常见的一种综合征，其主要表现为神经及躯体功能衰弱，常因患者精神及性格因素导致中枢神经系统长期处于异常紧张状态，大脑皮层高度兴奋，诱发脑力疲劳，导致患者发生肌肉紧张性疼痛、记忆力下降、头晕、睡眠障碍及情绪易怒等一系列临床症状，给患者的日常生活及工作造成了严重的影响［24-25］。部分患者还常伴有认知功能障碍，即患者的感知功能、记忆功能及语言能力等方面出现障碍，如不进行及时有效的治疗，将可能发展成为痴呆［26］。由于神经衰弱的病因复杂，目前尚无特效药物，临床上多采用行为疗法、心理疗法、药物疗法、物理疗法相结合的综合措施治疗神经衰弱，因其多与焦虑和抑郁并存，因此临床上还常给予抗焦虑和抑郁药物治疗，以消除躯体和精神上的不适症状，但治疗效果并不理想［27］。如伴有认知障碍则多采用神经保护性治疗，如脑循环改善剂、能量代谢激活剂等神经细胞保护剂。阿米替林是一种三环类抗抑郁药物，该药物能够明显改善患者的情绪，对H1受体有阻滞作用，从而有效缓解神经衰弱患者的情绪症状、肌肉紧张性疼痛及睡眠障碍等症状，但单一使用阿米替林不能对胆碱酯酶进行抑制，且对记忆力和注意力有一定的影响［28］。盐酸多奈哌齐作为一种新型抗胆碱酯酶药，其具有长效性和高度选择性，能特异性地抑制脑内乙酰胆碱的降解，增加M、N乙酰胆碱的浓度，从而改善学习记忆功能和认知障碍，另外，该药物还能激活N受体，抑制谷氨酸的神经毒性，达到保护神经细胞的作用［29］。经临床药理学研究显示，盐酸阿米替林与盐酸多哌奈齐无交叉耐药情况，符合联合用药的指标，可两者联合使用可有效提高临床疗效。

本研究结果显示，经治疗后，试验组患者的MMSE评分、MoCA评分高于对照组患者。这一结果说明，盐酸阿米替林和盐酸多奈哌齐在改善患者的认知能力方面具有叠加作用，二者联合使用比单独使用盐酸阿米替林的效果更好，可同时改善患者的精神状态与认知功能，保持患者情绪的稳定。而试验组与对照组患者相比，WAIS-RC评分差异无统计学意义。本研究显示，盐酸多奈哌齐联合阿米替林在治疗神经衰弱合并并认知能力障碍方面具有显著的疗效，且不良反应发生率低于单用阿米替林组。

本研究存在的局限性：（1）受到纳入研究文献的局限，仅对所纳入文献的部分结局指标进行合并，由于部分结局指标如“焦虑水平”“生活质量”等，碍于文献数量有限，无法进行合并，可能对结果产生影响。（2）纳入的文献均为公开发表的研究，且文献质量较低，可能存在潜在发表偏倚。（3）部分结局指标的纳入研究较少，其结果有待进一步验证。由于本研究的局限性可能影响Meta分析的结果，影响本文所得结论的推广，因此本研究结果需要更多高质量、大样本、多中心研究加以论证。

综上所述，虽然还需要进一步研究来确定盐酸多奈哌齐联合阿米替林治疗神经衰弱合并认知障碍的疗效，但本研究结果明显提示，盐酸多奈哌齐结合阿米替林治疗神经衰弱合并认知障碍患者的效果显著，两者具有协同作用，相较于单纯采用阿米替林治疗，更能够有效改善患者的认知功能，显著提高疗效，且减少不良反应的发生，是治疗神经衰弱伴发认知障碍的理想方法，值得在临床上推广和应用。